Nimotuzumabe combinado com paclitaxel para adenocarcinoma metastático recorrente gástrico ou da junção esofagogástrica (NOTABLE-307)

Design de estudo:

Este estudo é um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, projetado para avaliar a eficácia e segurança de nimotuzumabe combinado com paclitaxel como tratamento de segunda linha para adenocarcinoma metastático gástrico recorrente ou da junção esofagogástrica com superexpressão de EGFR. Espera-se que 354 pacientes com adenocarcinoma metastático gástrico recorrente ou da junção esofagogástrica com superexpressão de EGFR sejam incluídos. Os pacientes serão randomizados (1:1) para receber nimotuzumabe (600 mg na primeira dose, depois 400 mg, semanalmente) mais paclitaxel (80 mg/m2, no dia 1, 8 e 15, a cada 4 semanas como um ciclo) em o grupo experimental e placebo mais paclitaxel (igual ao grupo experimental) no grupo controle. O estudo será randomizado por randomização em bloco estratificado, fatores de estratificação incluídos ECOG PS (0 vs. 1), imunoterapia de primeira linha (sim vs. não) e status de expressão de EGFR (IHC 2+ vs. 3+). O tratamento continuará até a progressão da doença, intolerância ou retirada do paciente do estudo, e cada paciente será acompanhado até a morte, perda do acompanhamento ou final do estudo.

Plano de garantia de qualidade: De acordo com as diretrizes do GCP, os patrocinadores são responsáveis ​​por usar e manter sistemas de garantia e controle de qualidade de acordo com os procedimentos operacionais padrão (POPs) correspondentes. O patrocinador ou o representante do patrocinador deve realizar o controle de qualidade em todas as etapas do processamento de dados para garantir a precisão, consistência, integridade e confiabilidade dos dados. Além disso, o patrocinador ou seu representante, órgão regulador competente, poderá realizar auditorias e/ou inspeções do processo de pesquisa. Durante as auditorias e/ou inspeções regulatórias, os representantes autorizados do patrocinador e as autoridades reguladoras relevantes têm acesso a todos os documentos relacionados à pesquisa.

Verificações de dados:

Os investigadores devem coletar dados completos dos participantes conforme exigido pelo protocolo, registrados no registro original. Este estudo usará um sistema de aquisição eletrônica de dados (EDC), e o construtor da biblioteca criará um banco de dados eletrônico de acordo com o plano, configurará a verificação lógica correspondente e o pessoal de gerenciamento de dados conduzirá a verificação dos dados de acordo com o plano de verificação correspondente.

Verificação de dados de origem:

Os dados da pesquisa serão inseridos no eCRF pelo pesquisador ou equipe do centro de pesquisa autorizado. Os investigadores revisam os dados para garantir a precisão de todos os dados inseridos no eCRF. A eCRF será revisada pelo Inspetor e avaliada quanto à integridade e consistência, e o Auditor comparará a eCRF com a documentação original para garantir a consistência dos dados críticos. Toda entrada, correção e modificação de dados será de responsabilidade do pesquisador ou seu designado, e o supervisor não terá essa autoridade. Os dados da eCRF são enviados ao servidor de dados, e qualquer alteração nos dados será registrada na trilha de auditoria, ou seja, será registrado o motivo da alteração, o número da conta da operadora, a hora e a data da modificação. Se houver uma contestação de dados, o monitor, pessoal médico ou de gerenciamento de dados emitirá a contestação no EDC de acordo com o plano de verificação correspondente, e a equipe do centro de pesquisa será responsável por responder à pergunta e realizar a verificação de dados de várias partes e ângulos para garantir a qualidade dos dados. Depois que todos os dados foram inseridos no EDC em sua totalidade, o monitor concluiu o SDV em todos os dados no EDC, o médico e o administrador de dados concluíram a revisão de todos os dados no EDC e todos os desafios foram encerrados, o administrador de dados congela os dados.

Dicionário de dados:

A medicação combinada e o histórico médico serão codificados usando a Taxonomia Anatômica, Terapêutica e Química de Medicamentos (ATC 2021 e superior) e o Dicionário Médico de Atividades Regulatórias (MedDRA V24.0 e superior), respectivamente.

Procedimentos operacionais padrão:

O consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (CIR) deve ser obtido antes da realização de quaisquer procedimentos específicos de pesquisa. Indivíduos potencialmente elegíveis serão rastreados dentro de 4 semanas antes da primeira dose e, após a triagem de indivíduos qualificados, eles serão inscritos por meio de um sistema interativo de resposta na web (IWRS). Os investigadores devem coletar dados completos dos participantes (por exemplo, exames laboratoriais, sinais vitais, exame físico, eletrocardiograma, exames de imagem, efeitos adversos, avaliação da escala de avaliação da qualidade de vida, etc.) conforme exigido pelo protocolo e registrá-los no registro original.

Os investigadores são obrigados a enviar um eCRF preenchido para cada participante inscrito no estudo. Os números do estudo e os números dos sujeitos enviados com o eCRF devem ser cuidadosamente verificados e todas as informações privadas (incluindo nomes dos sujeitos) removidas ou tornadas ilegíveis para proteger a privacidade do sujeito. Ao pesquisar a entrada de dados na eCRF, o sistema adicionará automaticamente a identidade do usuário da entrada de dados pelo ID do usuário de login. O investigador comprova que revisou o registro por meio de um registro de assinatura eletrônica e garante a precisão dos dados no registro. Após a revisão de todos os dados do EDC e o esclarecimento de todas as dúvidas, os dados são bloqueados e analisados.

Os eventos adversos foram monitorados ao longo do estudo e era responsabilidade do investigador documentar todos os EAs observados durante o estudo. Desde o início da assinatura do consentimento informado pelo sujeito até 30 dias após a última dose do medicamento experimental, todos os EAs, independentemente da gravidade e relação causal com o medicamento experimental, precisam ser registrados nos dados originais e na página de EA correspondente no o eCRF. De acordo com os regulamentos relevantes do ICH e China GCP (edição de 2020), durante este estudo, os investigadores devem preencher o formulário de relatório SAE fornecido pelo patrocinador e relatar ao patrocinador por escrito dentro de 24 horas após o conhecimento do SAE ou novo acompanhamento relevante Informação.

Tamanho da amostra:

O endpoint primário deste estudo foi OS e, de acordo com os resultados do estudo clínico RAINBOW-Asia de câncer gástrico fase III, a mOS do tratamento de segunda linha com agente único de paclitaxel para câncer gástrico foi de 7,92 meses, assumindo que a mOS aumentou para 10,92 meses após a adição de nimotuzumab, e uma análise interina foi estabelecida durante o julgamento. Usando o módulo de sobrevivência no software PASS15, o nível de teste bilateral foi definido α=0,05, β=0,20, inscrito por 2 anos, acompanhado por 1,5 anos, a taxa de abandono foi de 5%, o tamanho da amostra de estágio único foi 354 casos, e o tamanho amostral necessário para cada grupo foi de 177.

Planeje para dados ausentes:

Para os participantes que não haviam relatado a morte no momento da análise, a última data de acompanhamento sobrevivente conhecida foi usada como data de censura. Para indivíduos que ainda não progrediram, a data da última avaliação radiográfica é usada como data de censura. Para os participantes que não foram submetidos à avaliação do tumor após o início do estudo, a data da randomização foi usada como data de censura.

Plano de análise estatística:

A principal análise de sobrevida global (OS) será realizada quando ocorrerem 306 eventos de morte, o teste de otimização e o ajuste cego do tamanho da amostra serão realizados quando 50% dos eventos de morte ocorrerem.

O endpoint primário deste estudo foi mOS. OS é o tempo entre a data da randomização e a morte por qualquer causa. Um teste log-rank estratificado foi usado para comparar OS no grupo nilotuzumabe mais paclitaxel e placebo mais paclitaxel em um nível de significância bilateral de 0,05. O método de Kaplan-Meier (KM) foi usado para estimar o OS de cada grupo de tratamento, e a curva de Kaplan-Meier foi plotada para mostrar a descrição da diferença de sobrevida. As estimativas de eficácia da OS serão expressas por razões de risco (HR) estimadas pelo modelo hierárquico de riscos proporcionais de Cox e seus intervalos de confiança de 95%.

Endpoints secundários: PFS, ORR, DOR, DCR，PRO e segurança. O método Kaplan-Meier (KM) foi usado para estimar o PFS de cada grupo de tratamento, e a curva Kaplan-Meier foi plotada para mostrar a descrição da diferença. Os fatores de estratificação são os mesmos da análise OS. As estimativas de eficácia da PFS serão expressas por razões de risco (HR) estimadas pelo modelo hierárquico de riscos proporcionais de Cox e seus intervalos de confiança de 95%. O método de probabilidade exata de Clopper-Pearson foi usado para calcular as estimativas de ORR e DCR e seus intervalos de confiança de 95% para cada grupo de tratamento, respectivamente. O método Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) foi usado para calcular a razão de chances e seu intervalo de confiança de 95% e p. Os fatores de estratificação usados ​​no teste CMH são os mesmos da análise OS. Se o número de casos de remissão objetiva ou controle da doença for insuficiente para apoiar o teste de CMH, o teste de precisão estratificada é considerado e os intervalos de confiança precisos para as razões de chances são calculados. O DOR está disponível apenas para participantes com resposta objetiva (CR/PR) para análise descritiva do TOR. Os resultados serão mostrados usando o método Kaplan-Meier para cada grupo de tratamento para estimar o DOR mediano e a curva de distribuição.