Nimotuzumab kombinerat med paklitaxel för återkommande metastaserande gastriskt eller esophagogastric Junction Adenocarcinoma (NOTABLE-307)

Studera design:

Denna studie är en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utformad för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av nimotuzumab i kombination med paklitaxel som andrahandsbehandling för återkommande metastaserande gastriskt eller esofagogastriskt junction-adenokarcinom med EGFR-överuttryck. 354 patienter med återkommande metastaserande gastriskt eller esofagogastriskt junction-adenokarcinom med EGFR-överuttryck förväntas inkluderas. Patienterna kommer att randomiseras (1:1) för att få nimotuzumab (600 mg för den första dosen, sedan 400 mg, varje vecka) plus paklitaxel (80 mg/m2, dag 1, 8 och 15, var 4:e vecka som en cykel) i experimentgruppen och placebo plus paklitaxel (samma som experimentgruppen) i kontrollgruppen. Studien kommer att randomiseras genom stratifierad blockrandomisering, stratifieringsfaktorer inkluderade ECOG PS (0 vs. 1), första linjens immunterapi (ja vs. nej) och EGFR-expressionsstatus (IHC 2+ vs. 3+). Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, intolerans eller patienten drar sig ur prövningen, och varje patient kommer att följas upp tills döden, förlust till uppföljning eller slutet av studien.

Kvalitetssäkringsplan: Enligt GCP:s riktlinjer är sponsorer ansvariga för att använda och underhålla kvalitetssäkrings- och kvalitetskontrollsystem i enlighet med motsvarande standardoperativa procedurer (SOP). Sponsorn eller sponsorns representant ska utföra kvalitetskontroll i varje skede av databehandlingen för att säkerställa att uppgifterna är riktiga, konsekventa, fullständiga och tillförlitliga. Dessutom kan sponsorn eller dess representant, lämpligt tillsynsorgan, genomföra revisioner och/eller inspektioner av forskningsprocessen. Under revisioner och/eller myndighetsinspektioner har auktoriserade sponsorrepresentanter och relevanta tillsynsmyndigheter tillgång till alla forskningsrelaterade dokument.

Datakontroller:

Utredarna bör samla in fullständiga deltagardata som krävs enligt protokollet, registrerade i den ursprungliga posten. Denna studie kommer att använda ett elektroniskt datainsamlingssystem (EDC), och biblioteksbyggaren kommer att bygga en elektronisk databas enligt planen, ställa in motsvarande logikverifiering och datahanteringspersonal kommer att utföra dataverifiering enligt motsvarande verifieringsplan.

Källdataverifiering:

Forskningsdata kommer att föras in i eCRF av forskaren eller av den auktoriserade forskningscentrets personal. Utredarna granskar uppgifterna för att säkerställa att all data som matas in i eCRF är riktig. eCRF kommer att granskas av inspektören och bedömas med avseende på fullständighet och överensstämmelse, och revisorn kommer att jämföra eCRF med originaldokumentationen för att säkerställa konsistens hos kritiska data. All datainmatning, korrigering och modifiering kommer att vara forskarens eller dess utsedda ansvar, och handledaren kommer inte att ha denna behörighet. Data i eCRF skickas till dataservern och alla ändringar av data kommer att registreras i revisionsspåret, det vill säga anledningen till ändringen, operatörens kontonummer, ändringstidpunkten och datumet kommer att registreras. Om det finns en datautmaning kommer monitorn, medicinsk personal eller datahanteringspersonal att utfärda utmaningen i EDC enligt motsvarande verifieringsplan, och forskningscentrets personal kommer att ansvara för att svara på frågan och utföra dataverifiering från flera parter och vinklar för att säkerställa datakvalitet. Efter att all data har matats in i EDC i sin helhet, har monitorn slutfört SDV på all data i EDC, den medicinska och dataadministratören har slutfört granskningen av all data i EDC, och alla utmaningar har stängts, dataadministratören fryser data.

Data ordbok:

Den kombinerade medicineringen och den medicinska historien kommer att kodas med hjälp av Anatomical, Therapeutic and Chemical Taxonomy of Drugs (ATC 2021 och högre) respektive Regulatory Activities Medical Dictionary (MedDRA V24.0 och högre).

Standardrutiner:

Informerat samtycke som godkänts av Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) måste erhållas innan några forskningsspecifika procedurer genomförs. Potentiellt kvalificerade försökspersoner kommer att screenas inom 4 veckor före den första dosen, och efter kvalificerad screening av försökspersoner kommer de att registreras genom ett interaktivt webbsvarssystem (IWRS). Utredarna bör samla in fullständiga deltagardata (t.ex. laboratorietester, vitala tecken, fysisk undersökning, elektrokardiogram, avbildningstester, skadliga effekter, utvärdering av livskvalitetsskalan, etc.) som krävs enligt protokollet och registrera dem i den ursprungliga journalen.

Utredarna måste skicka in en ifylld eCRF för varje deltagare som är inskriven i studien. Studienummer och ämnesnummer som skickas in med eCRF bör noggrant verifieras och all privat information (inklusive ämnesnamn) tas bort eller göras oläslig för att skydda individens integritet. När man undersöker datainmatning i eCRF kommer systemet automatiskt att lägga till identiteten för datainmatningsanvändaren med ID för inloggningsanvändaren. Utredaren bevisar att den har granskat journalen genom en elektronisk signaturpost och garanterar att uppgifterna i journalen är korrekta. Efter att all data i EDC har granskats och alla tvivel har stängts, låses data och analyseras.

Biverkningar övervakades under hela studien och det var utredarens ansvar att dokumentera alla biverkningar som observerades under studien. Från början av försökspersonens undertecknande av informerat samtycke till 30 dagar efter den sista dosen av försöksläkemedlet, måste alla biverkningar, oavsett svårighetsgrad och orsakssamband med försöksläkemedlet, registreras i originaldata och motsvarande biverkningssida i eCRF. Enligt relevanta bestämmelser för ICH och China GCP (2020-utgåvan) ska utredarna under denna studie fylla i SAE-rapportformuläret som tillhandahålls av sponsorn och rapportera till sponsorn skriftligen inom 24 timmar efter att ha lärt sig om SAE eller relevant ny uppföljning information.

Provstorlek:

Det primära effektmåttet för denna studie var OS, och enligt resultaten från den kliniska fas III-studien för magcancer i RAINBOW-Asia var mOS för paklitaxel ensamverkande andra linjens behandling för magcancer 7,92 månader, förutsatt att mOS ökade till 10,92 månader efter tillsatsen av nimotuzumab, och en interimsanalys sattes upp under försöket. Med hjälp av överlevnadsmodulen i PASS15-mjukvaran sattes den tvåsidiga testnivån till α=0,05, β=0,20, registrerades i 2 år, följdes upp i 1,5 år, bortfallet var 5 %, urvalsstorleken i ett steg var 354 fall och den erforderliga urvalsstorleken för varje grupp var 177.

Plan för saknad data:

För deltagare som inte hade rapporterat döden vid analystillfället användes det senaste kända överlevande uppföljningsdatumet som censureringsdatum. För försökspersoner som ännu inte har kommit vidare används datumet för den senaste radiografiska utvärderingen som datum för censurering. För deltagare som inte hade genomgått tumörbedömning efter baslinjen användes datum för randomisering som datum för censurering.

Statistisk analysplan:

Den huvudsakliga överlevnadsanalysen (OS) kommer att utföras när 306 dödsfall inträffar, optimalitetstest och blindprovsstorleksjustering kommer att utföras när 50 % av dödsfallen inträffar.

Det primära effektmåttet för denna studie var mOS. OS är tiden mellan datumet för randomisering och dödsfall oavsett orsak. Ett stratifierat log-rank test användes för att jämföra OS i gruppen nilotuzumab plus paklitaxel och placebo plus paklitaxel vid en bilateral signifikansnivå av 0,05. Kaplan-Meier-metoden (KM) användes för att uppskatta OS för varje behandlingsgrupp, och Kaplan-Meier-kurvan plottades för att visa beskrivningen av överlevnadsskillnaden. Effektivitetsuppskattningar av OS kommer att uttryckas av riskkvoter (HR) uppskattade av den hierarkiska Cox proportional hazards-modellen och deras 95 % konfidensintervall.

Sekundära effektmått: PFS, ORR, DOR, DCR，PRO och säkerhet. Kaplan-Meier-metoden (KM) användes för att uppskatta PFS för varje behandlingsgrupp, och Kaplan-Meier-kurvan plottades för att visa skillnadsbeskrivningen. Stratifieringsfaktorerna är desamma som för OS-analys. Effektivitetsuppskattningar av PFS kommer att uttryckas av riskkvoter (HR) uppskattade av den hierarkiska Cox proportional hazards-modellen och deras 95 % konfidensintervall. Clopper-Pearsons exakta sannolikhetsmetod användes för att beräkna ORR- och DCR-uppskattningarna och deras 95 % konfidensintervall för respektive behandlingsgrupp. Cochran-Mantel-Haenszel-metoden (CMH) användes för att beräkna oddskvoten och dess 95 % konfidensintervall och p. De stratifieringsfaktorer som används i CMH-testet är desamma som i OS-analysen. Om antalet objektiva fall av remission eller sjukdomskontroll är otillräckligt för att stödja CMH-testet, övervägs stratifierad precisionstestning och exakta konfidensintervall för oddskvoter beräknas. DOR är endast tillgängligt för deltagare med objektiv respons (CR/PR) för beskrivande analys av TOR. Resultat kommer att visas med Kaplan-Meier-metoden för varje behandlingsgrupp för att uppskatta median DOR och distributionskurvan.