Nimotuzumab v kombinaci s paklitaxelem pro recidivující metastatický adenokarcinom žaludku nebo esofagogastrické junkce (NOTABLE-307)

Studovat design:

Tato studie je prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie navržená tak, aby vyhodnotila účinnost a bezpečnost nimotuzumabu v kombinaci s paklitaxelem jako léčby druhé linie u recidivujícího metastatického adenokarcinomu žaludku nebo jícnové junkce s nadměrnou expresí EGFR. Předpokládá se, že bude zařazeno 354 pacientů s recidivujícím metastatickým adenokarcinomem žaludku nebo jícnové junkce s nadměrnou expresí EGFR. Pacienti budou randomizováni (1:1), aby dostávali nimotuzumab (600 mg pro první dávku, poté 400 mg, týdně) plus paklitaxel (80 mg/m2, v den 1, 8 a 15, každé 4 týdny jako cyklus) experimentální skupina a placebo plus paclitaxel (stejné jako experimentální skupina) v kontrolní skupině. Studie bude randomizována podle stratifikované blokové randomizace, stratifikační faktory zahrnovaly ECOG PS (0 vs. 1), imunoterapii první linie (ano vs. ne) a stav exprese EGFR (IHC 2+ vs. 3+). Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, intolerance nebo stažení pacienta ze studie a každý pacient bude sledován až do smrti, ztráty sledování nebo konce studie.

Plán zajištění kvality: Podle pokynů GCP jsou sponzoři odpovědní za používání a udržování systémů zajištění kvality a kontroly kvality v souladu s odpovídajícími standardními provozními postupy (SOP). Zadavatel nebo zástupce sponzora provádí kontrolu kvality v každé fázi zpracování údajů, aby byla zajištěna přesnost, konzistentnost, úplnost a spolehlivost údajů. Kromě toho může zadavatel nebo jeho zástupce, příslušný regulační orgán, provádět audity a/nebo kontroly výzkumného procesu. Během auditů a/nebo regulačních inspekcí mají oprávnění zástupci sponzorů a příslušné regulační orgány přístup ke všem dokumentům souvisejícím s výzkumem.

Kontroly dat:

Vyšetřovatelé by měli shromáždit úplné údaje o účastnících, jak to vyžaduje protokol, zaznamenané v původním záznamu. Tato studie bude využívat systém elektronického získávání dat (EDC) a stavebník knihovny sestaví elektronickou databázi podle plánu, nastaví odpovídající logické ověření a pracovníci správy dat provedou ověření dat podle odpovídajícího plánu ověřování.

Ověření zdrojových dat:

Výzkumná data vloží do eCRF výzkumník nebo pověření pracovníci výzkumného centra. Vyšetřovatelé přezkoumají údaje, aby zajistili přesnost všech údajů vložených do eCRF. eCRF bude zkontrolován inspektorem a posouzen z hlediska úplnosti a konzistentnosti a auditor porovná eCRF s původní dokumentací, aby zajistil konzistenci kritických údajů. Za veškeré zadávání, opravy a úpravy dat odpovídá výzkumník nebo jím pověřená osoba a tuto pravomoc nemá vedoucí. Data v eCRF jsou odeslána na datový server a jakékoli změny dat budou zaznamenány do auditní stopy, tj. bude zaznamenán důvod změny, číslo účtu provozovatele, čas a datum změny. Pokud dojde k datové výzvě, monitorující, lékařský personál nebo personál správy dat vydá výzvu v EDC podle odpovídajícího plánu ověřování a pracovníci výzkumného centra budou odpovědní za zodpovězení otázky a provedou ověření dat od více stran a úhly pro zajištění kvality dat. Poté, co byla všechna data vložena do EDC v celém rozsahu, monitor dokončil SDV na všech datech v EDC, lékařský a datový administrátor dokončil kontrolu všech dat v EDC a všechny výzvy byly uzavřeny. správce dat zmrazí data.

datový slovník:

Kombinovaná medikace a anamnéza budou zakódovány pomocí anatomické, terapeutické a chemické taxonomie léčiv (ATC 2021 a vyšší) a lékařského slovníku regulačních činností (MedDRA V24.0 a vyšší).

Standardní operační postupy:

Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro výzkum je nutné získat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionálním kontrolním výborem (IRB). Potenciálně způsobilé subjekty budou podrobeny screeningu během 4 týdnů před první dávkou a po screeningu kvalifikovaných subjektů budou zařazeny prostřednictvím interaktivního webového systému odezvy (IWRS). Vyšetřovatelé by měli shromáždit kompletní údaje o účastnících (např. laboratorní testy, vitální funkce, fyzikální vyšetření, elektrokardiogram, zobrazovací testy, nepříznivé účinky, vyhodnocení stupnice hodnocení kvality života atd.), jak to vyžaduje protokol, a zaznamenat je do původního záznamu.

Vyšetřovatelé jsou povinni předložit vyplněný eCRF za každého účastníka zapsaného do studie. Čísla studií a čísla předmětů předložená s eCRF by měla být pečlivě ověřena a všechny soukromé informace (včetně názvů předmětů) by měly být odstraněny nebo učiněny nečitelnými, aby bylo chráněno soukromí subjektů. Při zkoumání zadávání dat do eCRF systém automaticky přidá identitu uživatele pro zadávání dat podle ID přihlášeného uživatele. Vyšetřovatel prokazuje, že záznam přezkoumal, prostřednictvím záznamu elektronického podpisu a garantuje správnost údajů v záznamu. Poté, co jsou všechna data v EDC zkontrolována a všechny pochybnosti byly uzavřeny, jsou data uzamčena a analyzována.

Nežádoucí účinky byly monitorovány v průběhu studie a bylo na odpovědnosti zkoušejícího zdokumentovat všechny AE pozorované během studie. Od začátku podpisu informovaného souhlasu subjektem do 30 dnů po poslední dávce hodnoceného léku je třeba všechny nežádoucí účinky bez ohledu na závažnost a příčinnou souvislost s hodnoceným lékem zaznamenat v původních datech a na odpovídající stránce nežádoucích účinků v eCRF. Podle příslušných předpisů ICH a China GCP (vydání 2020) by zkoušející měli během této studie vyplnit formulář hlášení SAE poskytnutý sponzorem a písemně podat zprávu sponzorovi do 24 hodin poté, co se o SAE nebo příslušném novém sledování dozvěděli. informace.

Velikost vzorku:

Primárním cílovým parametrem této studie bylo OS a podle výsledků klinické studie RAINBOW-Asia karcinomu žaludku fáze III byla mOS paclitaxelové jednosložkové léčby rakoviny žaludku 7,92 měsíce za předpokladu, že se mOS zvýšila na 10,92 měsíce po přidání nimotuzumabu a během studie byla provedena prozatímní analýza. Pomocí modulu přežití v softwaru PASS15 byla úroveň oboustranného testu nastavena α=0,05, β=0,20, zařazena na 2 roky, sledována 1,5 roku, míra odpadnutí byla 5 %, velikost jednostupňového vzorku byla 354 případů a požadovaná velikost vzorku pro každou skupinu byla 177.

Plán pro chybějící data:

U účastníků, kteří v době analýzy nenahlásili úmrtí, bylo jako datum cenzury použito poslední známé přežívající datum sledování. U subjektů, které ještě nepokročily, se jako datum cenzury používá datum posledního radiografického hodnocení. U účastníků, kteří neprošli hodnocením nádoru po výchozím stavu, bylo jako datum cenzury použito datum randomizace.

Plán statistické analýzy:

Hlavní analýza celkového přežití (OS) bude provedena, když dojde k 306 úmrtím, test optimality a slepá úprava velikosti vzorku se provede, když dojde k 50 % úmrtí.

Primárním cílovým parametrem této studie byl mOS. OS je doba mezi datem randomizace a úmrtím z jakékoli příčiny. Stratifikovaný log-rank test byl použit ke srovnání OS ve skupině nilotuzumab plus paclitaxel a placebo plus paclitaxel na hladině bilaterální významnosti 0,05. K odhadu OS každé léčebné skupiny byla použita Kaplan-Meierova (KM) metoda a byla vynesena Kaplan-Meierova křivka pro znázornění popisu rozdílu v přežití. Odhady účinnosti OS budou vyjádřeny rizikovými poměry (HR) odhadovanými hierarchickým Coxovým modelem proporcionálních rizik a jejich 95% intervaly spolehlivosti.

Sekundární koncové body: PFS, ORR, DOR, DCR, PRO a bezpečnost. K odhadu PFS každé léčebné skupiny byla použita Kaplan-Meierova (KM) metoda a pro znázornění popisu rozdílu byla vynesena Kaplan-Meierova křivka. Stratifikační faktory jsou stejné jako u analýzy OS. Odhady účinnosti PFS budou vyjádřeny rizikovými poměry (HR) odhadovanými pomocí hierarchického Coxova modelu proporcionálních rizik a jejich 95% intervaly spolehlivosti. Pro výpočet odhadů ORR a DCR a jejich 95% intervalů spolehlivosti pro každou léčebnou skupinu byla použita metoda přesné pravděpodobnosti Clopper-Pearson. Pro výpočet poměru šancí a jeho 95% intervalu spolehlivosti a p. byla použita metoda Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). Stratifikační faktory použité v testu CMH jsou stejné jako v analýze OS. Pokud počet případů objektivní remise nebo kontroly onemocnění nestačí k podpoře testu CMH, zváží se stratifikované testování přesnosti a vypočtou se přesné intervaly spolehlivosti pro poměry šancí. DOR je k dispozici pouze pro účastníky s objektivní odpovědí (CR/PR) pro deskriptivní analýzu TOR. Výsledky budou ukázány pomocí Kaplan-Meierovy metody pro každou léčebnou skupinu pro odhad střední hodnoty DOR a distribuční křivky.