Nimotuzumab kombineret med paclitaxel til tilbagevendende metastatisk gastrisk eller esophagogastric Junction Adenocarcinoma (NOTABLE-307)

Studere design:

Dette studie er et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg designet til at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​nimotuzumab kombineret med paclitaxel som andenlinjebehandling for recidiverende metastatisk gastrisk eller esophagogastrisk junction adenocarcinom med EGFR-overekspression. 354 patienter med recidiverende metastatisk gastrisk eller esophagogastric junction adenocarcinom med EGFR-overekspression forventes at blive inkluderet. Patienterne vil blive randomiseret (1:1) til at modtage nimotuzumab (600 mg for den første dosis, derefter 400 mg, ugentligt) plus paclitaxel (80 mg/m2, på dag 1, 8 og 15, hver 4. uge som en cyklus) i forsøgsgruppen og placebo plus paclitaxel (samme som forsøgsgruppen) i kontrolgruppen. Undersøgelsen vil blive randomiseret ved stratificeret blokrandomisering, stratificeringsfaktorer inkluderede ECOG PS (0 vs. 1), første-line immunterapi (ja vs. nej) og EGFR-ekspressionsstatus (IHC 2+ vs. 3+). Behandlingen vil fortsætte indtil sygdomsprogression, intolerance eller patientens tilbagetrækning fra forsøget, og hver patient vil blive fulgt op indtil døden, tab til opfølgning eller afslutningen af ​​undersøgelsen.

Kvalitetssikringsplan: Ifølge GCP's retningslinjer er sponsorer ansvarlige for at bruge og vedligeholde kvalitetssikrings- og kvalitetskontrolsystemer i overensstemmelse med de tilsvarende standarddriftsprocedurer (SOP'er). Sponsoren eller sponsorens repræsentant skal udføre kvalitetskontrol på alle stadier af databehandlingen for at sikre nøjagtigheden, konsistensen, fuldstændigheden og pålideligheden af ​​dataene. Derudover kan sponsoren eller dennes repræsentant, det relevante tilsynsorgan, udføre audit og/eller inspektioner af forskningsprocessen. Under audits og/eller myndighedsinspektioner har autoriserede sponsorrepræsentanter og relevante regulerende myndigheder adgang til alle forskningsrelaterede dokumenter.

Datatjek:

Efterforskere bør indsamle fuldstændige deltagerdata som krævet af protokollen, registreret i den originale post. Denne undersøgelse vil bruge et elektronisk dataindsamlingssystem (EDC), og biblioteksbyggeren vil bygge en elektronisk database i henhold til planen, opsætte den tilsvarende logiske verifikation, og datastyringspersonale vil udføre dataverifikation i henhold til den tilsvarende verifikationsplan.

Kildedatabekræftelse:

Forskningsdataene vil blive indtastet i eCRF af forskeren eller autoriseret forskningscenterpersonale. Efterforskere gennemgår dataene for at sikre nøjagtigheden af ​​alle data, der er indtastet i eCRF. eCRF vil blive gennemgået af inspektøren og vurderet for fuldstændighed og konsistens, og revisor vil sammenligne eCRF med den originale dokumentation for at sikre konsistens af kritiske data. Al dataindtastning, rettelse og ændring vil være forskerens eller dennes udpegede ansvar, og vejlederen vil ikke have denne bemyndigelse. Dataene i eCRF sendes til dataserveren, og eventuelle ændringer af dataene vil blive registreret i revisionssporet, dvs. årsagen til ændringen, operatørkontonummeret, ændringstidspunktet og datoen vil blive registreret. Hvis der er en dataudfordring, vil monitoren, læge- eller dataledelsespersonalet udstede udfordringen i EDC i henhold til den tilsvarende verifikationsplan, og forskningscentrets personale vil være ansvarlig for at besvare spørgsmålet og udføre dataverifikation fra flere parter og vinkler for at sikre datakvaliteten. Efter at alle data er blevet indtastet i EDC i sin helhed, har monitoren udfyldt SDV på alle data i EDC, læge- og dataadministratoren har afsluttet gennemgangen af ​​alle data i EDC, og alle udfordringer er lukket, dataadministrator fryser dataene.

Dataordbog:

Den kombinerede medicin og sygehistorie vil blive kodet ved hjælp af henholdsvis Anatomical, Therapeutic and Chemical Taxonomy of Drugs (ATC 2021 og nyere) og Regulatory Activities Medical Dictionary (MedDRA V24.0 og nyere).

Standard driftsprocedurer:

Informeret samtykke godkendt af den uafhængige etiske komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB) skal indhentes, før der udføres forskningsspecifikke procedurer. Potentielt kvalificerede forsøgspersoner vil blive screenet inden for 4 uger før den første dosis, og efter kvalificeret forsøgsperson screening vil de blive tilmeldt gennem et interaktivt webresponssystem (IWRS). Efterforskere bør indsamle fuldstændige deltagerdata (f.eks. laboratorietest, vitale tegn, fysisk undersøgelse, elektrokardiogram, billeddiagnostiske tests, uønskede virkninger, evaluering af livskvalitetsvurderingsskalaen osv.) som krævet af protokollen og registrere dem i den originale registrering.

Efterforskere skal indsende en udfyldt eCRF for hver deltager, der er tilmeldt undersøgelsen. Undersøgelsesnumre og emnenumre indsendt med eCRF bør omhyggeligt verificeres, og alle private oplysninger (inklusive emnenavne) skal fjernes eller gøres ulæselige for at beskytte emnets privatliv. Når du undersøger dataindtastning i eCRF, tilføjer systemet automatisk identiteten på dataindtastningsbrugeren ved hjælp af loginbrugerens ID. Efterforskeren beviser, at den har gennemgået journalen gennem en elektronisk signaturregistrering og garanterer nøjagtigheden af ​​dataene i journalen. Efter at alle data i EDC er gennemgået, og al tvivl er blevet lukket, låses dataene og analyseres.

Bivirkninger blev overvåget gennem hele undersøgelsen, og det var investigatorens ansvar at dokumentere alle bivirkninger observeret under undersøgelsen. Fra begyndelsen af ​​forsøgspersonens underskrivelse af informeret samtykke til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, skal alle AE'er, uanset sværhedsgrad og årsagssammenhæng med forsøgslægemidlet, registreres i de originale data og den tilsvarende AE-side i eCRF. I henhold til de relevante bestemmelser i ICH og China GCP (2020-udgaven) skal efterforskere i løbet af denne undersøgelse udfylde SAE-rapportformularen fra sponsoren og rapportere til sponsoren skriftligt inden for 24 timer efter kendskab til SAE eller relevant ny opfølgning Information.

Prøvestørrelse:

Det primære endepunkt for denne undersøgelse var OS, og ifølge resultaterne af det kliniske fase III-studie af gastrisk cancer i RAINBOW-Asia var mOS for paclitaxel-enkeltmiddel andenlinjebehandling for mavekræft 7,92 måneder, forudsat at mOS steg til 10,92 måneder efter tilsætning af nimotuzumab, og der blev opstillet en interimanalyse under forsøget. Ved at bruge overlevelsesmodulet i PASS15-softwaren blev det tosidede testniveau sat til α=0,05, β=0,20, indskrevet i 2 år, fulgt op i 1,5 år, frafaldsraten var 5 %, enkelttrinsprøvestørrelsen var 354 tilfælde, og den nødvendige stikprøvestørrelse for hver gruppe var 177.

Plan for manglende data:

For deltagere, der ikke havde rapporteret død på analysetidspunktet, blev den sidst kendte overlevende opfølgningsdato brugt som censurdato. For forsøgspersoner, der endnu ikke er kommet videre, bruges datoen for den sidste røntgenundersøgelse som dato for censurering. For deltagere, der ikke havde gennemgået tumorvurdering efter baseline, blev randomiseringsdatoen brugt som censureringsdato.

Statistisk analyseplan:

Den primære overordnede overlevelsesanalyse (OS) vil blive udført, når 306 dødsfald indtræffer, optimalitetstest og blindprøvestørrelsesjustering vil blive udført, når 50 % af dødsbegivenhederne indtræffer.

Det primære endepunkt for denne undersøgelse var mOS. OS er tiden mellem datoen for randomisering og død uanset årsag. En stratificeret log-rank test blev brugt til at sammenligne OS i gruppen nilotuzumab plus paclitaxel og placebo plus paclitaxel ved et bilateralt signifikansniveau på 0,05. Kaplan-Meier-metoden (KM) blev brugt til at estimere OS for hver behandlingsgruppe, og Kaplan-Meier-kurven blev plottet for at vise beskrivelsen af ​​overlevelsesforskellen. Effektestimater af OS vil blive udtrykt ved risikoforhold (HR) estimeret af den hierarkiske Cox proportional hazards model og deres 95 % konfidensintervaller.

Sekundære endepunkter: PFS, ORR, DOR, DCR，PRO og sikkerhed. Kaplan-Meier (KM)-metoden blev brugt til at estimere PFS for hver behandlingsgruppe, og Kaplan-Meier-kurven blev plottet for at vise forskelsbeskrivelsen. Stratifikationsfaktorerne er de samme som for OS-analyse. Effektestimater af PFS vil blive udtrykt ved risikoforhold (HR) estimeret af den hierarkiske Cox proportional hazards model og deres 95 % konfidensintervaller. Clopper-Pearsons eksakte sandsynlighedsmetode blev brugt til at beregne henholdsvis ORR- og DCR-estimaterne og deres 95 % konfidensintervaller for hver behandlingsgruppe. Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) metoden blev brugt til at beregne odds ratio og dets 95% konfidensinterval og p. Stratifikationsfaktorerne anvendt i CMH testen er de samme som i OS analysen. Hvis antallet af objektive remissions- eller sygdomskontroltilfælde er utilstrækkeligt til at understøtte CMH-testen, overvejes stratificeret præcisionstestning, og præcise konfidensintervaller for oddsratioer beregnes. DOR er kun tilgængelig for deltagere med objektiv respons (CR/PR) til beskrivende analyse af TOR. Resultaterne vil blive vist ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden for hver behandlingsgruppe for at estimere median DOR og distributionskurven.