STI-7349 在晚期实体瘤受试者中的剂量递增和剂量扩展临床研究

纳入标准：

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要参加本研究，受试者必须满足以下所有纳入标准：

1. 受试者应充分理解本研究并自愿签署知情同意书。
2. 年龄18周岁至75周岁（含）。
3. ECOG（美国东部肿瘤学协作组）评分为 0 到 1。
4. 预期生存≥12周。
5. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）， 受试者至少有一个可测量的病变，即受试者至少有一个经计算机断层扫描（CT）/磁力诊断的淋巴结病变（最小直径≥1.5厘米）或非淋巴结病变（最大直径≥1厘米）磁共振成像（MRI）检查；如果先前接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一的病灶，则局部治疗后该病灶的病情进展必须有明确的影像学依据。
6. 经组织病理学或细胞学确诊为标准治疗失败、或不能耐受标准治疗、或因各种原因不能获得标准治疗、或无标准治疗的恶性晚期实体瘤受试者。

7. 受试者在首次给药前7天内主要器官功能符合以下标准[受试者在测试前14天内未接受过血液成分输注。 受试者在测试前 7 天内未接受过人粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、血小板生成素 (TPO)、血小板生成素受体激动剂、白细胞介素 11 和促红细胞生成素 (EPO) 的支持治疗。]：

   1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；
   2. 血小板（PLT）≥100×109/L；
   3. 血红蛋白（HGB）≥90克/升；
   4. 丙氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN（如果已知肝脏受累，则≤ 5 × ULN（正常值上限））；
   5. 天冬氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN（如果已知肝脏受累则≤ 5 × ULN）；
   6. 总胆红素 (TBIL) ≤ 1.5 × ULN（如果诊断为吉尔伯特综合征，则≤ 3.0 × ULN）；
   7. 血清肌酐≤1.5×ULN或估计肾小球滤过率（eGFR，根据Cockcroft-Gault公式计算，或通过测量24小时尿液）≥40mL/min；
   8. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5，活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 × ULN。
8. 受试者既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1级（2级神经毒性和抗肿瘤治疗引起的任何级别的2级甲状腺功能减退症、脱发和色素沉着除外，实验室检测参数见纳入标准8).
9. 受试者愿意并且能够遵守研究时间表和所有其他研究方案要求。
10. 育龄妇女（非育龄妇女的定义是，性成熟且接受过子宫切除或双侧卵巢切除或双侧输卵管切除或双侧输卵管结扎/封堵术的妇女，或因先天性或后天性疾病而不能生育的妇女，或患有自然绝经≥12个月）在筛查期间必须进行血液妊娠测试阴性。 有生育能力的女性受试者和男性受试者必须在筛查时至最后一次治疗后 6 个月内使用高效的避孕方法。

排除标准：

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要参加本研究，受试者不得满足以下任何排除标准：

1. 已知受试者对研究产品或 IL-2 的任何成分过敏。
2. 受试者在首次给药前 28 天内参加过任何治疗性临床研究、入组并接受治疗。 此外，受试者正处于观察性或介入性研究的生存随访阶段。
3. 受试者在首次给药前14天内或5个半衰期（以较长者为准）内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、IL-2、IL-15、干扰素等。
4. 受试者在首次给药前3个月内接受过嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）；受试者接受过化疗（化疗药物亚硝基脲和丝裂霉素C至少6周，口服氟嘧啶至少14天）、内分泌治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗14天或5个半衰期的洗脱期） ，以较长者为准）、免疫治疗（免疫调节剂参见排除标准3）、肿瘤栓塞等在首次给药前28天内；受试者在首次给药前14天内接受过放射治疗，允许在首次给药前至少7天内完成用于控制症状的姑息性放射治疗；受试者在首次给药前7天内接受过经批准的抗肿瘤适应症的中药治疗。
5. 受试者在首次给药前28天内接受过大手术或在首次给药前7天内接受过小手术，或在研究期间有未愈合的伤口、溃疡或骨折或需要择期手术（诊断性活检、插入血管通路装置除外） ）。
6. 受试者在首次接种前 28 天内接种过减毒活疫苗，或计划在研究期间接种疫苗。

7. 受试者在首次给药前 28 天内接受过全身免疫抑制剂，不包括：

   1. 鼻内吸入局部类固醇治疗或局部类固醇注射（例如关节内注射）；
   2. 全身皮质类固醇治疗不超过10毫克/天泼尼松或其生理等效剂量；
   3. 皮质类固醇作为过敏反应的预防（例如 CT 的术前用药）；
   4. 作为输液反应的预防。
8. 受试者已知有中枢神经系统（CNS）受累、脊髓受压、癌性脑膜炎或软脑膜癌病史。
9. 受试者有未控制的第三间隙积液，需要反复引流，如胸腔积液、腹水、心包积液等（不需要引流积液或停止引流3天后积液无明显增加的受试者可入组），或第三空间积液经诊断穿刺呈血性。
10. 受试者在第一次给药前 5 年内患有另一种恶性肿瘤，但经过根治治疗的早期恶性肿瘤（原位癌或 I 期肿瘤）除外，例如经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或根治性切除后的乳房、早期甲状腺乳头状癌或局部格里森评分≤6的前列腺癌。
11. 受试者患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病，包括炎性肠病（例如溃疡性结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿伴多血管炎） 、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等），或过去2年内有该病史（最近2年内患有白癜风、银屑病、脱发或不需要全身治疗的格雷夫斯病的受试者，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退症和仅需要胰岛素替代治疗的 1 型糖尿病可以参加）。
12. 受试者患有活动性或不受控制的HBV（乙型肝炎病毒）（HBsAg阳性和/或HBcAb阳性且HBV DNA滴度阳性）、HCV（HCV-Ab阳性且HCV RNA滴度阳性）、HIV（人类免疫缺陷病毒）阳性。
13. 受试者患有活动性细菌、病毒或真菌感染（定义为受试者表现出与感染相关的持续体征/症状，尽管采取了适当的抗生素或其他治疗，但仍没有改善）或在第一次治疗前 72 小时内需要静脉注射 (IV) 抗生素剂量。

14. 需要治疗的严重或不受控制的心脑血管疾病，包括但不限于：

    1. 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 > 2；
    2. 药物无法控制的不稳定型心绞痛；
    3. 受试者在首次给药前6个月内曾发生过心肌梗塞；
    4. 有心肌炎史；
    5. 心脏压塞;
    6. 心律失常控制不佳（例如，在抗心律失常药物治疗期间发生室性心动过速的受试者将被排除；患有一度房室传导阻滞或无症状左前束支传导阻滞/右束支传导阻滞的受试者将不被排除）；
    7. 12导联心电图QTcF（使用Fridericia公式针对心率校正QT间期值）> 470 msec；
    8. 左心室射血分数（LVEF）<50%；
    9. 高血压控制不佳（在改变生活方式的基础上，受试者已服用足够剂量的2种或2种以上合理耐受的抗高血压药物1个月以上，但血压仍不达标。 或受试者已服用4种或以上抗高血压药物以有效控制血压）或低血压；
    10. 药物无法控制的癫痫；
    11. 受试者在首次给药前6个月内发生过中风、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
15. 受试者患有已知的慢性阻塞性肺疾病 (COPD)，并且一秒用力呼气量 (FEV1) < 预测正常值的 50%。 应该注意的是，怀疑患有 COPD 的受试者必须进行 FEV1 测试，如果 FEV1 < 预测正常值的 50% 则必须排除。
16. 受试者已知患有中度或重度持续性哮喘，或过去2年内有哮喘病史，或目前患有任何类别的未受控制的哮喘（注意，允许当前患有可控制的间歇性哮喘或可控制的轻度持续性哮喘的受试者）。
17. 受试者既往和当前患有间质性肺炎（包括药物引起的）、尘肺、肺纤维化或肺功能严重受损等肺部疾病；受试者患有活动性肺结核且正在接受抗结核治疗或在首次给药前1年内已接受过抗结核治疗。
18. 受试者在首次给药前3个月内经历了临床上显着的出血症状。 受试者在首次给药前28天内出现明显咳血症状，每次咳血量为半茶匙（2.5毫升）或更多。
19. 受试者在首次给药前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、腹内脓肿或急性胃肠道出血病史。
20. 受试者在首次给药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史（血管通路装置引起的血栓或浅静脉血栓除外）。
21. 受试者患有肝性脑病，或肝肾综合征，或Child-Pugh B级（> 7分）或更严重的肝硬化。
22. 受试者有已知的原发性免疫缺陷病史。
23. 受试者有已知的同种异体器官移植和异体造血干细胞移植史（角膜移植除外）。
24. 孕妇或哺乳期妇女。
25. 受试者患有任何活动性严重精神疾病、健康状况或其他可能影响治疗、依从性或研究者自行决定给予知情同意的能力的症状/状况。