Uno studio clinico sull'aumento della dose e sull'espansione della dose di STI-7349 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

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Per essere arruolati in questo studio, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. I soggetti dovrebbero aver compreso appieno lo studio e firmato volontariamente un modulo di consenso informato.
2. Età da 18 a 75 anni (inclusi).
3. Punteggio ECOG (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) da 0 a 1.
4. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane.
5. Secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST1.1), il soggetto ha almeno una lesione misurabile, cioè il soggetto ha almeno una lesione linfonodale (diametro minimo ≥ 1,5 cm) o una lesione non linfonodale (diametro massimo ≥ 1 cm) diagnosticata mediante tomografia computerizzata (TC)/magnetica esame di risonanza magnetica (MRI); se la lesione che ha ricevuto in precedenza la terapia locale (radioterapia, ablazione, intervento vascolare, ecc.) è l'unica lesione, deve esserci una chiara base di imaging per la progressione della malattia di questa lesione dopo la terapia locale.
6. Soggetti con tumori solidi maligni avanzati confermati da istopatologia o citologia che hanno fallito il trattamento standard, o non possono tollerare il trattamento standard, o non possono ottenere un trattamento standard per vari motivi, o non hanno un trattamento standard.

7. Il soggetto presenta una funzionalità degli organi principali che soddisfa i seguenti criteri entro 7 giorni prima della prima dose [Il soggetto non ha ricevuto trasfusioni di componenti del sangue nei 14 giorni precedenti il ​​test. I soggetti non avevano ricevuto un trattamento di supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti umani (G-CSF), trombopoietina (TPO), agonista del recettore della trombopoietina, interleuchina-11 ed eritropoietina (EPO) nei 7 giorni precedenti il ​​test.]:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Piastrine (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
   4. Alanina aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN (limite superiore del valore normale) se è noto il coinvolgimento epatico);
   5. Aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN se è noto il coinvolgimento epatico);
   6. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN se viene diagnosticata la sindrome di Gilbert);
   7. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault o misurando l'urina delle 24 ore) ≥ 40 mL/min;
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Il soggetto non si è ripreso a ≤ Grado 1 dalle reazioni di tossicità a un precedente trattamento antitumorale (eccetto per neurotossicità di Grado 2 e ipotiroidismo di Grado 2, alopecia e pigmentazione di qualsiasi grado causate da trattamento antitumorale, i parametri dei test di laboratorio sono mostrati nel Criterio di inclusione 8).
9. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il programma di studio e tutti gli altri requisiti del protocollo di studio.
10. Donne in età fertile (le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature sottoposte a isterectomia o ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione bilaterale delle tube, o che non sono in grado di avere figli a causa di una malattia congenita o acquisita, o che hanno menopausa naturale da ≥ 12 mesi) deve avere un test di gravidanza del sangue negativo durante lo screening. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace allo screening fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento.

Criteri di esclusione:

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Per essere arruolati in questo studio, i soggetti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha una nota ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto sperimentale o IL-2.
2. I soggetti hanno partecipato a qualsiasi studio clinico terapeutico entro 28 giorni prima della prima dose, sono stati arruolati e trattati. Inoltre, i soggetti sono nella fase di follow-up di sopravvivenza di studi osservazionali o interventistici.
3. I soggetti hanno utilizzato farmaci immunomodulatori entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose, inclusi ma non limitati a timosina, IL-2, IL-15, interferone, ecc.
4. Il soggetto ha ricevuto l'immunoterapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 3 mesi prima della prima dose; il soggetto ha ricevuto chemioterapia (almeno 6 settimane per agenti chemioterapici nitrosouree e mitomicina C, e almeno 14 giorni per fluoropirimidine orali), terapia endocrina, terapia mirata (periodo di washout di 14 giorni o 5 emivite per terapia mirata a piccole molecole , qualunque sia il più lungo), immunoterapia (per gli agenti immunomodulatori vedere il criterio di esclusione 3), embolizzazione del tumore, ecc. entro 28 giorni prima della prima dose; il soggetto ha ricevuto la radioterapia nei 14 giorni precedenti la prima dose, la radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi può essere completata almeno 7 giorni prima della prima dose; il soggetto ha ricevuto la medicina tradizionale cinese per un'indicazione approvata di antitumorale entro 7 giorni prima della prima dose.
5. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o un intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima della prima dose, o ha avuto una ferita non cicatrizzata, un'ulcera o una frattura ossea o ha richiesto un intervento chirurgico elettivo durante lo studio (ad eccezione della biopsia diagnostica, dell'inserimento del dispositivo di accesso vascolare ).
6. I soggetti hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose o pianificano di riceverlo durante lo studio.

7. I soggetti hanno ricevuto immunosoppressori sistemici entro 28 giorni prima della prima dose, esclusi:

   1. Terapia steroidea topica per inalazione intranasale o iniezione topica di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare);
   2. Terapia sistemica con corticosteroidi non superiore a 10 mg/die di prednisone o le sue dosi fisiologiche equivalenti;
   3. Corticosteroidi come profilassi per reazioni allergiche (p. es., premedicazione per CT);
   4. Come profilassi per le reazioni all'infusione.
8. Il soggetto aveva una storia nota di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), o compressione del midollo spinale, o meningite carcinomatosa o carcinomatosi leptomeningea.
9. Soggetti con versamenti incontrollati del terzo spazio che richiedono ripetuti drenaggi, come versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc. versamenti del terzo spazio sanguinanti per puntura diagnostica.
10. Il soggetto presentava un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti la prima dose, ad eccezione dei tumori maligni precoci trattati radicalmente (carcinoma in situ o tumore in stadio I), come carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice o seno dopo resezione radicale, carcinoma papillare della tiroide in fase iniziale o carcinoma della prostata con punteggio di Gleason locale ≤ 6.
11. Il soggetto presentava malattie autoimmuni o infiammatorie attive, tra cui malattia infiammatoria intestinale (p. es., colite ulcerosa o morbo di Crohn), diverticolite (diversa dalla malattia diverticolare), malattia celiaca, lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granuloma con poliangioite) , malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.), o una storia della malattia negli ultimi 2 anni (soggetto con vitiligine, psoriasi, alopecia o malattia di Graves che non richiede terapia sistemica negli ultimi 2 anni, possono essere arruolati ipotiroidismo che richiede solo terapia sostitutiva con ormone tiroideo e diabete mellito di tipo 1 che richiede solo terapia sostitutiva con insulina).
12. Il soggetto ha HBV attivo o non controllato (virus dell'epatite B) (HBsAg positivo e/o HBcAb positivo e titolo HBV DNA positivo), HCV (HCV-Ab positivo e titolo HCV RNA positivo), HIV (virus dell'immunodeficienza umana) positivo.
13. Il soggetto aveva un'infezione batterica, virale o fungina attiva (definita come un soggetto che mostra segni/sintomi persistenti correlati all'infezione che non migliorano nonostante l'appropriata terapia antibiotica o di altro tipo) o necessitava di antibiotici per via endovenosa (IV) entro 72 ore prima della prima dose.

14. Malattie cardiovascolari o cerebrovascolari gravi o non controllate che richiedono un trattamento, inclusi ma non limitati a:

    1. Classificazione funzionale cardiaca della New York Heart Association (NYHA) > 2;
    2. Angina instabile non controllata da farmaci;
    3. Il soggetto ha avuto un infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose;
    4. Storia di miocardite;
    5. Tamponamento cardiaco;
    6. Aritmie scarsamente controllate (ad esempio, saranno esclusi soggetti che sviluppano tachicardia ventricolare durante la terapia farmacologica antiaritmica; soggetti con blocco atrioventricolare di primo grado o blocco di branca anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destro asintomatico);
    7. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni QTcF（I valori dell'intervallo QT sono stati corretti per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia） > 470 msec;
    8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
    9. Ipertensione scarsamente controllata (sulla base della modifica dello stile di vita, il soggetto ha assunto dosi adeguate di 2 o più agenti antipertensivi ragionevolmente tollerati per più di 1 mese, ma la pressione arteriosa rimane al di sotto degli standard. Oppure i soggetti hanno assunto 4 o più farmaci antipertensivi per un efficace controllo della pressione arteriosa) o ipotensione;
    10. Epilessia non controllata da farmaci;
    11. Il soggetto ha avuto un ictus, un incidente cerebrovascolare o un attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose.
15. Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota e un volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Va notato che i soggetti con sospetto di BPCO devono sottoporsi al test del FEV1 e devono essere esclusi se il FEV1 è < 50% del valore normale previsto.
16. Il soggetto ha conosciuto asma persistente moderato o grave, o ha avuto una storia di asma negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione (si noti che sono ammessi soggetti con asma intermittente controllabile in corso o asma lieve persistente controllabile).
17. - Il soggetto ha una malattia polmonare pregressa e attuale come polmonite interstiziale (inclusa quella indotta da farmaci), pneumoconiosi, fibrosi polmonare o funzione polmonare gravemente compromessa; il soggetto ha una tubercolosi polmonare attiva e sta ricevendo un trattamento antitubercolare o ha ricevuto un trattamento antitubercolare entro 1 anno prima della prima dose.
18. Il soggetto ha manifestato sintomi di sanguinamento clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose. Il soggetto presentava evidenti sintomi di tosse con sangue nei 28 giorni precedenti la prima dose con emottisi di mezzo cucchiaino (2,5 ml) o più per sessione.
19. Il soggetto aveva una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto nei 6 mesi precedenti la prima dose.
20. Il soggetto aveva una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia grave (ad eccezione della trombosi causata da un dispositivo di accesso vascolare o trombosi venosa superficiale) nei 3 mesi precedenti la prima dose.
21. Il soggetto ha encefalopatia epatica, o sindrome epatorenale, o classe Child-Pugh B (> 7 punti) o cirrosi più grave.
22. Il soggetto aveva una storia nota di immunodeficienza primaria.
23. Il soggetto aveva una storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (tranne il trapianto di cornea).
24. Donne in gravidanza o in allattamento.
25. - Il soggetto presenta qualsiasi disturbo psichiatrico grave attivo, condizione medica o altri sintomi/condizioni che potrebbero influenzare il trattamento, la compliance o la capacità di fornire il consenso informato a discrezione dello sperimentatore.