Een klinisch onderzoek naar dosisescalatie en dosisuitbreiding van STI-7349 bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

-

Om deel te nemen aan dit onderzoek, moeten proefpersonen aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

1. De proefpersonen moeten het onderzoek volledig hebben begrepen en vrijwillig een formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
2. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief).
3. ECOG-score (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) van 0 tot 1.
4. Verwachte overleving ≥ 12 weken.
5. Volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST1.1), de proefpersoon heeft ten minste één meetbare laesie, d.w.z. de proefpersoon heeft ten minste één lymfeklierlaesie (minimale diameter ≥ 1,5 cm) of niet-lymfeklierlaesie (maximale diameter ≥ 1 cm), gediagnosticeerd met computertomografie (CT)/magnetische resonantie beeldvorming (MRI) onderzoek; als de laesie die eerder lokale therapie kreeg (radiotherapie, ablatie, vasculaire interventie, enz.) de enige laesie is, moet er een duidelijke beeldvormingsbasis zijn voor ziekteprogressie van deze laesie na lokale therapie.
6. Proefpersonen met maligne gevorderde solide tumoren bevestigd door histopathologie of cytologie die de standaardbehandeling niet hebben doorstaan, of de standaardbehandeling niet kunnen verdragen, of om verschillende redenen geen standaardbehandeling kunnen krijgen, of geen standaardbehandeling krijgen.

7. De proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een belangrijke orgaanfunctie die aan de volgende criteria voldoet [De proefpersoon had binnen 14 dagen voorafgaand aan het testen geen bloedbestanddeeltransfusie ontvangen. Proefpersonen hadden binnen 7 dagen voorafgaand aan het testen geen ondersteunende behandeling gekregen met humane granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), trombopoëtine (TPO), trombopoëtinereceptoragonist, interleukine-11 en erytropoëtine (EPO).]:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   2. Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L;
   4. Alanineaminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN (bovengrens van de normale waarde) als leverbetrokkenheid bekend is);
   5. Aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als leverbetrokkenheid bekend is);
   6. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN als het syndroom van Gilbert wordt gediagnosticeerd);
   7. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault, of door meting van 24-uurs urine) ≥ 40 ml/min;
   8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. De proefpersoon is niet hersteld tot ≤ Graad 1 van toxiciteitsreacties op eerdere antitumorbehandeling (behalve graad 2 neurotoxiciteit en graad 2 hypothyreoïdie, alopecia en pigmentatie van welke graad dan ook veroorzaakt door antitumorbehandeling, laboratoriumtestparameters worden weergegeven in Inclusiecriterium 8).
9. De proefpersoon is bereid en in staat om te voldoen aan het studieschema en alle andere vereisten van het studieprotocol.
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders hebben ondergaan, of die geen kinderen kunnen krijgen vanwege een aangeboren of verworven ziekte, of natuurlijke menopauze gedurende ≥ 12 maanden) moet tijdens de screening een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken bij de screening tot 6 maanden na de laatste behandeling.

Uitsluitingscriteria:

-

Om deel te nemen aan dit onderzoek, mogen proefpersonen niet voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria:

1. De proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksproduct of IL-2.
2. Proefpersonen hebben deelgenomen aan een therapeutisch klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, werden ingeschreven en behandeld. Bovendien bevinden proefpersonen zich in de overlevingsfollow-upfase van observationele of interventionele onderzoeken.
3. Proefpersonen hebben immunomodulerende geneesmiddelen gebruikt binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot thymosine, IL-2, IL-15, interferon, enz.
4. De patiënt heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis chimere antigeenreceptor-T-celimmunotherapie (CAR-T) gekregen; de proefpersoon heeft chemotherapie gekregen (ten minste 6 weken voor chemotherapeutische middelen nitrosourea en mitomycine C, en ten minste 14 dagen voor orale fluoropyrimidines), endocriene therapie, gerichte therapie (uitwasperiode van 14 dagen of 5 halfwaardetijden voor gerichte therapie met kleine moleculen) , welke van de twee het langst is), immunotherapie (voor immunomodulerende middelen zie uitsluitingscriterium 3), tumorembolisatie, etc. binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; de proefpersoon heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis radiotherapie gekregen; palliatieve radiotherapie voor symptoombeheersing mag ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden voltooid; de proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis traditionele Chinese medicijnen gekregen voor een goedgekeurde indicatie van antitumor.
5. De proefpersoon heeft binnen 28 dagen een grote operatie ondergaan of een kleine operatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, of heeft een niet-genezende wond, zweer of botbreuk gehad of moest tijdens het onderzoek een electieve operatie ondergaan (behalve voor diagnostische biopsie, inbrengen van een hulpmiddel voor vasculaire toegang). ).
6. Proefpersonen hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een levend verzwakt vaccin gekregen of zijn van plan dit tijdens het onderzoek te krijgen.

7. Proefpersonen hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis systemische immunosuppressiva gekregen, met uitzondering van:

   1. Intranasale inhalatie van topische steroïden of topische steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
   2. Systemische behandeling met corticosteroïden van niet meer dan 10 mg/dag prednison of de fysiologisch equivalente doses daarvan;
   3. Corticosteroïden als profylaxe voor allergische reacties (bijv. premedicatie voor CT);
   4. Als profylaxe voor infusiereacties.
8. De proefpersoon had een bekende voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), of compressie van het ruggenmerg, of carcinomateuze meningitis, of leptomeningeale carcinomatose.
9. Proefpersonen hadden ongecontroleerde effusie in de derde ruimte die herhaalde drainage vereist, zoals pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie, enz. (proefpersonen die geen drainage van effusie nodig hebben of geen significante toename van effusie hebben na het stoppen van de drainage gedurende 3 dagen, kunnen worden ingeschreven), of derde ruimte-effusies die bloederig zijn door diagnostische punctie.
10. De proefpersoon had binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis een andere maligniteit, behalve voor radicaal behandelde vroege maligniteiten (carcinoma in situ of stadium I-tumor), zoals adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de cervix of borst na radicale resectie, papillair schildkliercarcinoom in een vroeg stadium of prostaatkanker met lokale Gleason-score ≤ 6.
11. De proefpersoon had actieve auto-immuunziekten of ontstekingsziekten, waaronder inflammatoire darmaandoeningen (bijv. Colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn), diverticulitis (anders dan diverticulaire aandoeningen), coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener (granuloma met polyangiitis). ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.), of een voorgeschiedenis van de ziekte in de afgelopen 2 jaar (patiënt met vitiligo, psoriasis, alopecia of de ziekte van Graves waarvoor geen systemische therapie nodig was in de afgelopen 2 jaar, hypothyreoïdie waarvoor alleen schildklierhormoonvervangende therapie nodig is, en diabetes mellitus type 1 waarvoor alleen insulinevervangende therapie nodig is, kunnen worden ingeschreven).
12. De proefpersoon heeft actief of ongecontroleerd HBV (Hepatitis B-virus) (HBsAg-positief en/of HBcAb-positief en HBV-DNA-titerpositief), HCV (HCV-Ab-positief en HCV-RNA-titerpositief), HIV (Human Immunodeficiency Virus) positief.
13. De proefpersoon had een actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie (gedefinieerd als een proefpersoon die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met infectie die niet verbeteren ondanks geschikte antibiotica of andere therapie) of intraveneuze (IV) antibiotica nodig had binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis.

14. Ernstige of ongecontroleerde cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte die behandeling vereist, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. Cardiale functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) > 2;
    2. Onstabiele angina pectoris die niet onder controle wordt gehouden door medicatie;
    3. Proefpersoon heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis een myocardinfarct gehad;
    4. Geschiedenis van myocarditis;
    5. Harttamponnade;
    6. Slecht gecontroleerde aritmieën (bijv. personen die ventriculaire tachycardie ontwikkelen tijdens anti-aritmica zullen worden uitgesloten; personen met een eerstegraads atrioventriculair blok of asymptomatisch linker voorste bundeltakblok/rechter bundeltakblok zullen niet worden uitgesloten);
    7. 12-afleidingen elektrocardiogram QTcF（De waarden van het QT-interval werden gecorrigeerd voor de hartslag met behulp van de formule van Fridericia） > 470 msec;
    8. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
    9. Slecht gecontroleerde hypertensie (op basis van een aanpassing van de levensstijl heeft de proefpersoon gedurende meer dan 1 maand adequate doses van 2 of meer antihypertensiva ingenomen die redelijkerwijs werden verdragen, maar de bloeddruk blijft onder de maat. Of proefpersonen hebben 4 of meer antihypertensiva gebruikt voor effectieve bloeddrukcontrole) of hypotensie;
    10. Epilepsie niet onder controle door medicatie;
    11. De proefpersoon had binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis een beroerte, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
15. De proefpersoon heeft chronische obstructieve longziekte (COPD) en een geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde. Opgemerkt moet worden dat proefpersonen die ervan verdacht worden COPD te hebben, een FEV1-test moeten ondergaan en moeten worden uitgesloten als de FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde is.
16. De proefpersoon heeft matig of ernstig aanhoudend astma gekend, of had in de afgelopen 2 jaar een voorgeschiedenis van astma, of heeft op dit moment ongecontroleerd astma van welke classificatie dan ook (merk op dat proefpersonen met actueel beheersbaar intermitterend astma of beheersbaar licht aanhoudend astma zijn toegestaan).
17. De patiënt heeft een eerdere en huidige longziekte zoals interstitiële pneumonie (waaronder door geneesmiddelen veroorzaakt), pneumoconiose, longfibrose of ernstig aangetaste longfunctie; de patiënt heeft actieve longtuberculose en krijgt een antituberculosebehandeling of heeft binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis een antituberculosebehandeling gekregen.
18. De proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis klinisch significante bloedingssymptomen ervaren. De proefpersoon had duidelijke symptomen van bloed ophoesten binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis met bloedspuwing van een halve theelepel (2,5 ml) of meer per sessie.
19. De proefpersoon had een voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces of acute gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
20. De proefpersoon had een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie (behalve trombose veroorzaakt door een vasculair toegangsapparaat of oppervlakkige veneuze trombose) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
21. De patiënt heeft hepatische encefalopathie, of hepatorenaal syndroom, of Child-Pugh klasse B (> 7 punten) of ernstigere cirrose.
22. De proefpersoon had een bekende voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
23. De proefpersoon had een bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (behalve corneatransplantatie).
24. Zwangere of zogende vrouwen.
25. Proefpersoon heeft een actieve ernstige psychiatrische stoornis, medische aandoening of andere symptomen/condities die van invloed kunnen zijn op de behandeling, therapietrouw of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven naar goeddunken van de onderzoeker.