Klinická studie eskalace a expanze dávky STI-7349 u subjektů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

-

Pro zařazení do této studie musí subjekty splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Subjekty by měly plně porozumět studii a dobrovolně podepsat informovaný souhlas.
2. Věk 18 až 75 let (včetně).
3. ECOG (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) skóre 0 až 1.
4. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.
5. Podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST1.1) subjekt má alespoň jednu měřitelnou lézi, to znamená, že subjekt má alespoň jednu lézi lymfatických uzlin (minimální průměr ≥ 1,5 cm) nebo nelézi lymfatické uzliny (maximální průměr ≥ 1 cm) diagnostikovanou počítačovou tomografií (CT)/magnetickou vyšetření rezonančním zobrazením (MRI); pokud je léze, která byla dříve léčena lokální terapií (radioterapie, ablace, vaskulární intervence atd.), jedinou lézí, musí existovat jasný obrazový podklad pro progresi onemocnění této léze po lokální terapii.
6. Subjekty s maligními pokročilými solidními nádory potvrzenými histopatologií nebo cytologií, u kterých selhala standardní léčba nebo netolerují standardní léčbu nebo nemohou z různých důvodů získat standardní léčbu nebo nemají žádnou standardní léčbu.

7. Subjekt má funkci hlavního orgánu splňující následující kritéria během 7 dnů před první dávkou [Subjekt nedostal transfuzi krevní složky během 14 dnů před testováním. Subjekty nedostaly podpůrnou léčbu lidským faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF), trombopoetinem (TPO), agonistou trombopoetinového receptoru, interleukinem-11 a erytropoetinem (EPO) během 7 dnů před testováním.]:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   2. krevní destičky (PLT) ≥ 100 × 109/l;
   3. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l;
   4. alaninaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN (horní hranice normální hodnoty), pokud je známo postižení jater);
   5. Aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud je známo postižení jater);
   6. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN, pokud je diagnostikován Gilbertův syndrom);
   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR, vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřením 24hodinové moči) ≥ 40 ml/min;
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Subjekt se nezotavil do ≤ 1. stupně z reakcí toxicity na předchozí protinádorovou léčbu (s výjimkou neurotoxicity 2. stupně a hypotyreózy 2. stupně, alopecie a pigmentace jakéhokoli stupně způsobené protinádorovou léčbou, laboratorní parametry testu jsou uvedeny v zařazovacím kritériu 8).
9. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat harmonogram studie a všechny další požadavky protokolu studie.
10. Ženy ve fertilním věku (ženy ve fertilním věku jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které podstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi, nebo které nemohou mít děti z důvodu vrozeného nebo získaného onemocnění nebo mají přirozená menopauza po dobu ≥ 12 měsíců) musí mít během screeningu negativní krevní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku a muži musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce při screeningu po dobu 6 měsíců po poslední léčbě.

Kritéria vyloučení:

-

Pro zařazení do této studie nesmí subjekty splňovat žádné z následujících kritérií vyloučení:

1. Subjekt má známou přecitlivělost na jakoukoli složku zkoumaného produktu nebo IL-2.
2. Subjekty se zúčastnily jakékoli terapeutické klinické studie během 28 dnů před první dávkou, byly zařazeny a léčeny. Kromě toho jsou subjekty ve fázi sledování přežití v rámci observačních nebo intervenčních studií.
3. Subjekty užívaly imunomodulační léky během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou, včetně, ale bez omezení, thymosinu, IL-2, IL-15, interferonu atd.
4. Subjekt dostal imunoterapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR-T) během 3 měsíců před první dávkou; subjekt podstoupil chemoterapii (alespoň 6 týdnů u chemoterapeutických látek nitrosomočoviny a mitomycin C a alespoň 14 dní u perorálních fluoropyrimidinů), endokrinní terapii, cílenou terapii (vymývací období 14 dní nebo 5 poločasů u cílené terapie s malými molekulami , podle toho, co je delší), imunoterapie (u imunomodulačních činidel viz vylučovací kritérium 3), embolizace tumoru atd. během 28 dnů před první dávkou; subjekt podstoupil radioterapii během 14 dnů před první dávkou, paliativní radioterapii pro kontrolu symptomů lze dokončit alespoň 7 dnů před první dávkou; subjekt obdržel tradiční čínskou medicínu pro schválenou protinádorovou indikaci během 7 dnů před první dávkou.
5. Subjekt podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok během 7 dnů před první dávkou, nebo měl nezhojenou ránu, vřed nebo zlomeninu kosti nebo vyžadoval elektivní chirurgický zákrok během studie (s výjimkou diagnostické biopsie, zavedení zařízení pro cévní přístup ).
6. Subjekty dostaly živou atenuovanou vakcínu během 28 dnů před první dávkou nebo plánují její podání během studie.

7. Subjekty dostaly systémová imunosupresiva během 28 dnů před první dávkou s výjimkou:

   1. Intranasální inhalační topická steroidní terapie nebo topická steroidní injekce (např. intraartikulární injekce);
   2. Systémová léčba kortikosteroidy nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho fyziologicky ekvivalentní dávky;
   3. Kortikosteroidy jako profylaxe alergických reakcí (např. premedikace CT);
   4. Jako profylaxe infuzních reakcí.
8. Subjekt měl známou anamnézu postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo komprese míchy nebo karcinomatózní meningitidy nebo leptomeningeální karcinomatózy.
9. Jedinci měli nekontrolované výpotky ve třetím prostoru vyžadující opakovanou drenáž, jako je pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek atd. (mohou být zařazeni jedinci, kteří nevyžadují drenáž výpotku nebo nemají žádné významné zvýšení výpotku po zastavení drenáže na 3 dny), nebo výpotky ve třetím prostoru, které jsou krvavé při diagnostické punkci.
10. Subjekt měl další malignitu do 5 let před první dávkou, kromě radikálně léčených časných malignit (carcinoma in situ nebo I. stadia tumoru), jako je adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu po radikální resekci, časném papilárním karcinomu štítné žlázy nebo karcinomu prostaty s lokálním Gleasonovým skóre ≤ 6.
11. Subjekt měl aktivní autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění, včetně zánětlivého onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitidy (jiné než divertikulární onemocnění), celiakie, systémového lupus erythematodes, syndromu sarkoidózy nebo Wegenerova syndromu (granulom s polyangiitidou) , Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.) nebo anamnéza onemocnění během předchozích 2 let (subjekt s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou nevyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech, hypotyreóza vyžadující pouze substituční léčbu hormony štítné žlázy a diabetes mellitus 1. typu vyžadující pouze substituční léčbu inzulínem).
12. Subjekt má aktivní nebo nekontrolovaný HBV (virus hepatitidy B) (HBsAg pozitivní a/nebo HBcAb pozitivní a HBV DNA titr pozitivní), HCV (HCV-Ab pozitivní a HCV RNA pozitivní titr), HIV (virus lidské imunodeficience) pozitivní.
13. Subjekt měl aktivní bakteriální, virovou nebo plísňovou infekci (definovanou jako subjekt vykazující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, které se nezlepšují navzdory vhodné antibiotické nebo jiné léčbě) nebo vyžadoval intravenózní (IV) antibiotika během 72 hodin před prvním dávka.

14. Těžké nebo nekontrolované kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění vyžadující léčbu, včetně, ale bez omezení na:

    1. Srdeční funkční klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) > 2;
    2. Nestabilní angina pectoris nekontrolovaná léky;
    3. Subjekt měl infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou;
    4. Anamnéza myokarditidy;
    5. Srdeční tamponáda;
    6. Špatně kontrolované arytmie (např. jedinci, u kterých se vyvine ventrikulární tachykardie během antiarytmické farmakoterapie, budou vyloučeni; jedinci s atrioventrikulární blokádou prvního stupně nebo asymptomatickou blokádou levého předního raménka/blokády pravého raménka raménka nebudou vyloučeni);
    7. 12svodový elektrokardiogram QTcF（Hodnoty intervalu QT byly korigovány na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce） > 470 ms;
    8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
    9. Špatně kontrolovaná hypertenze (Na základě úpravy životního stylu subjekt užívá adekvátní dávky 2 nebo více antihypertenziv přiměřeně tolerovaných déle než 1 měsíc, ale krevní tlak zůstává nestandardní. Nebo subjekty užívaly 4 nebo více antihypertenziv pro účinnou kontrolu krevního tlaku) nebo hypotenzi;
    10. Epilepsie nekontrolovaná léky;
    11. Subjekt měl mrtvici, cerebrovaskulární příhodu nebo přechodný ischemický záchvat během 6 měsíců před první dávkou.
15. Subjekt má známou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Je třeba poznamenat, že subjekty s podezřením na CHOPN musí mít test FEV1 a musí být vyloučeny, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
16. Subjekt má známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo měl astma v anamnéze během posledních 2 let nebo má v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace (všimněte si, že subjekty se současným kontrolovatelným intermitentním astmatem nebo kontrolovatelným mírným perzistujícím astmatem jsou povoleny).
17. Subjekt má předchozí a současné plicní onemocnění, jako je intersticiální pneumonie (včetně vyvolané léky), pneumokonióza, plicní fibróza nebo vážně narušená plicní funkce; subjekt má aktivní plicní tuberkulózu a dostává antituberkulózní léčbu nebo podstoupil antituberkulózní léčbu během 1 roku před první dávkou.
18. Subjekt zaznamenal klinicky významné krvácivé příznaky během 3 měsíců před první dávkou. Subjekt měl zjevné příznaky vykašlávání krve během 28 dnů před první dávkou s hemoptýzou půl čajové lžičky (2,5 ml) nebo více na sezení.
19. Subjekt měl v anamnéze břišní píštěl, gastrointestinální perforaci, intraabdominální absces nebo akutní gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou.
20. Subjekt měl v anamnéze hlubokou žilní trombózu, plicní embolii nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus (kromě trombózy způsobené cévním přístupovým zařízením nebo trombózy povrchových žil) během 3 měsíců před první dávkou.
21. Subjekt má jaterní encefalopatii nebo hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třídu B (> 7 bodů) nebo závažnější cirhózu.
22. Subjekt měl známou anamnézu primární imunodeficience.
23. Subjekt měl známou historii alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk (kromě transplantace rohovky).
24. Těhotné nebo kojící ženy.
25. Subjekt má jakoukoli aktivní vážnou psychiatrickou poruchu, zdravotní stav nebo jiné symptomy/stavy, které by mohly ovlivnit léčbu, komplianci nebo schopnost poskytnout informovaný souhlas podle uvážení zkoušejícího.