Eine klinische Studie zur Dosissteigerung und Dosiserweiterung von STI-7349 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

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Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Die Probanden sollten die Studie vollständig verstanden und freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben.
2. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich).
3. ECOG-Score (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) von 0 bis 1.
4. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen.
5. Gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST1.1) Das Subjekt hat mindestens eine messbare Läsion, d. h. das Subjekt hat mindestens eine Lymphknotenläsion (Mindestdurchmesser ≥ 1,5 cm) oder eine Nicht-Lymphknotenläsion (Maximaldurchmesser ≥ 1 cm), diagnostiziert durch Computertomographie (CT)/magnetische Untersuchung Resonanzbildgebungsuntersuchung (MRT); Handelt es sich bei der Läsion, die zuvor einer lokalen Therapie (Strahlentherapie, Ablation, Gefäßeingriff etc.) unterzogen wurde, um die einzige Läsion, muss eine klare bildgebende Grundlage für den Krankheitsverlauf dieser Läsion nach lokaler Therapie vorliegen.
6. Personen mit bösartigen, fortgeschrittenen soliden Tumoren, die durch Histopathologie oder Zytologie bestätigt wurden und bei denen die Standardbehandlung versagt hat, die Standardbehandlung nicht vertragen, aus verschiedenen Gründen keine Standardbehandlung erhalten können oder keine Standardbehandlung erhalten.

7. Die Hauptorganfunktion des Probanden erfüllt die folgenden Kriterien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis [Der Proband hatte innerhalb von 14 Tagen vor dem Test keine Transfusion von Blutbestandteilen erhalten. Die Probanden hatten innerhalb von 7 Tagen vor dem Test keine unterstützende Behandlung mit humanem Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), Thrombopoietin (TPO), Thrombopoietin-Rezeptor-Agonist, Interleukin-11 und Erythropoietin (EPO) erhalten.]:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Thrombozyten (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
   4. Alaninaminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN (Obergrenze des Normalwerts), wenn eine Leberbeteiligung bekannt ist);
   5. Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn eine Leberbeteiligung bekannt ist);
   6. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN, wenn ein Gilbert-Syndrom diagnostiziert wird);
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch Messung von 24-Stunden-Urin) ≥ 40 ml/min;
   8. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Der Proband hat sich von Toxizitätsreaktionen auf frühere Antitumorbehandlungen nicht auf ≤ Grad 1 erholt (mit Ausnahme von Neurotoxizität Grad 2 und Hypothyreose Grad 2, Alopezie und Pigmentierung jeglichen Grades, die durch Antitumorbehandlung verursacht wurden; Labortestparameter sind im Einschlusskriterium aufgeführt). 8).
9. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienplan und alle anderen Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich einer Hysterektomie oder einer bilateralen Oophorektomie oder einer bilateralen Salpingektomie oder einer bilateralen Tubenligatur/-okklusion unterzogen haben oder die aufgrund einer angeborenen oder erworbenen Krankheit keine Kinder bekommen können oder haben natürliche Menopause für ≥ 12 Monate) muss während des Screenings ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen beim Screening bis 6 Monate nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

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Um an dieser Studie teilnehmen zu können, dürfen die Probanden keines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

1. Der Proband hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats oder IL-2.
2. Die Probanden haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis an einer therapeutischen klinischen Studie teilgenommen, wurden aufgenommen und behandelt. Darüber hinaus befinden sich die Probanden in der Überlebensnachbeobachtungsphase von Beobachtungs- oder Interventionsstudien.
3. Die Probanden haben innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis immunmodulatorische Medikamente eingenommen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Thymosin, IL-2, IL-15, Interferon usw.
4. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie (CAR-T) erhalten; Das Subjekt hat eine Chemotherapie (mindestens 6 Wochen für die Chemotherapeutika Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C und mindestens 14 Tage für orale Fluorpyrimidine), eine endokrine Therapie, eine gezielte Therapie (Auswaschphase von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten für eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen) erhalten , je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), Immuntherapie (für immunmodulatorische Wirkstoffe siehe Ausschlusskriterium 3), Tumorembolisierung usw. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie erhalten. Eine palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle darf mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis abgeschlossen sein. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis traditionelle chinesische Medizin für eine zugelassene Indikation zur Antitumorbehandlung erhalten.
5. Der Proband hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einer größeren Operation oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einer kleineren Operation unterzogen oder hatte während der Studie eine nicht verheilte Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch oder eine erforderliche elektive Operation (außer diagnostische Biopsie, Einführung eines Gefäßzugangsgeräts). ).
6. Die Probanden haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder planen, ihn während der Studie zu erhalten.

7. Die Probanden haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis systemische Immunsuppressiva erhalten, ausgenommen:

   1. Intranasale inhalative topische Steroidtherapie oder topische Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
   2. Systemische Kortikosteroidtherapie, die 10 mg/Tag Prednison oder seine physiologisch äquivalenten Dosen nicht überschreitet;
   3. Kortikosteroide zur Prophylaxe allergischer Reaktionen (z. B. Prämedikation für CT);
   4. Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen.
8. Bei der Person war in der Vergangenheit eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), eine Kompression des Rückenmarks, eine karzinomatöse Meningitis oder eine leptomeningeale Karzinomatose bekannt.
9. Die Probanden hatten unkontrollierte Ergüsse im dritten Raum, die eine wiederholte Drainage erforderten, wie z. B. Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss usw. (Probanden, die keine Drainage des Ergusses benötigen oder nach dreitägiger Unterbrechung der Drainage keinen signifikanten Anstieg des Ergusses verzeichnen, können eingeschlossen werden) oder Ergüsse im dritten Raum, die bei diagnostischer Punktion blutig sind.
10. Der Proband hatte innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis eine andere bösartige Erkrankung, mit Ausnahme radikal behandelter früher bösartiger Erkrankungen (Carcinoma in situ oder Tumor im Stadium I), wie z. B. ausreichend behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Brust nach radikaler Resektion, frühes papilläres Schilddrüsenkarzinom oder Prostatakrebs mit lokalem Gleason-Score ≤ 6.
11. Der Proband hatte aktive Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), Divertikulitis (außer Divertikelerkrankung), Zöliakie, systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulom mit Polyangiitis). , Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.) oder eine Krankheitsgeschichte in den letzten 2 Jahren (Person mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Therapie erforderte), Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erfordert, und Typ-1-Diabetes mellitus, die nur eine Insulinersatztherapie erfordert, können eingeschrieben werden.
12. Das Subjekt hat aktives oder unkontrolliertes HBV (Hepatitis-B-Virus) (HBsAg-positiv und/oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Titer positiv), HCV (HCV-Ab-positiv und HCV-RNA-Titer positiv), HIV (Human Immunodeficiency Virus) positiv.
13. Der Proband hatte eine aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion (definiert als ein Proband, der anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit einer Infektion zeigt, die sich trotz geeigneter Antibiotika- oder anderer Therapie nicht bessern) oder benötigte innerhalb von 72 Stunden vor der ersten intravenösen (IV) Antibiotikagabe Dosis.

14. Schwere oder unkontrollierte kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen, die eine Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Herzfunktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) > 2;
    2. Instabile Angina pectoris, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann;
    3. Der Proband hatte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis einen Myokardinfarkt;
    4. Vorgeschichte einer Myokarditis;
    5. Herztamponade;
    6. Schlecht kontrollierte Arrhythmien (z. B. Probanden, die während einer antiarrhythmischen Arzneimitteltherapie eine ventrikuläre Tachykardie entwickeln, werden ausgeschlossen; Probanden mit einem atrioventrikulären Block ersten Grades oder einem asymptomatischen linken Vorderschenkelblock/Rechtsschenkelblock werden nicht ausgeschlossen);
    7. 12-Kanal-Elektrokardiogramm QTcF (Die QT-Intervallwerte wurden anhand der Fridericia-Formel um die Herzfrequenz korrigiert) > 470 ms;
    8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
    9. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (Aufgrund einer Änderung des Lebensstils hat die Person seit mehr als einem Monat ausreichende Dosen von 2 oder mehr blutdrucksenkenden Mitteln eingenommen, die einigermaßen gut vertragen werden, aber der Blutdruck bleibt unterdurchschnittlich. Oder die Probanden haben 4 oder mehr blutdrucksenkende Medikamente zur wirksamen Blutdruckkontrolle eingenommen) oder Hypotonie;
    10. Epilepsie, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann;
    11. Der Proband erlitt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis einen Schlaganfall, einen Schlaganfall oder einen vorübergehenden ischämischen Anfall.
15. Der Proband hatte eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und ein forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Es ist zu beachten, dass Personen mit Verdacht auf COPD einen FEV1-Test durchführen lassen müssen und ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts beträgt.
16. Der Proband hatte mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma oder hatte in den letzten 2 Jahren eine Vorgeschichte von Asthma oder leidet derzeit an unkontrolliertem Asthma jeglicher Klassifizierung (beachten Sie, dass Probanden mit derzeit kontrollierbarem intermittierendem Asthma oder kontrollierbarem leichten anhaltenden Asthma zugelassen sind).
17. Das Subjekt hat frühere und aktuelle Lungenerkrankungen wie interstitielle Pneumonie (einschließlich medikamenteninduzierter Lungenentzündung), Pneumokoniose, Lungenfibrose oder eine stark eingeschränkte Lungenfunktion; Die Person leidet an aktiver Lungentuberkulose und erhält eine Tuberkulosebehandlung oder hat innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Tuberkulosebehandlung erhalten.
18. Bei der Person traten innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis klinisch signifikante Blutungssymptome auf. Der Proband hatte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis offensichtliche Symptome von Bluthusten mit Hämoptyse von einem halben Teelöffel (2,5 ml) oder mehr pro Sitzung.
19. Der Proband hatte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis eine Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen, intraabdominellen Abszessen oder akuten Magen-Darm-Blutungen.
20. Der Proband hatte innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis eine Vorgeschichte von tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder anderen schwerwiegenden Thromboembolien (mit Ausnahme von Thrombosen, die durch ein Gefäßzugangsgerät verursacht wurden, oder oberflächlichen Venenthrombosen).
21. Die Person leidet an einer hepatischen Enzephalopathie, einem hepatorenalen Syndrom, einer Child-Pugh-Klasse B (> 7 Punkte) oder einer schwereren Zirrhose.
22. Der Proband hatte eine bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
23. Die Person hatte eine bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen (außer Hornhauttransplantation).
24. Schwangere oder stillende Frauen.
25. Der Proband hat eine aktive schwere psychiatrische Störung, einen medizinischen Zustand oder andere Symptome/Zustände, die sich nach Ermessen des Prüfers auf die Behandlung, Compliance oder die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung auswirken könnten.