En klinisk undersøgelse af dosiseskalering og dosisudvidelse af STI-7349 hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

-

For at blive tilmeldt denne undersøgelse skal forsøgspersoner opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonerne skulle have forstået undersøgelsen fuldt ud og frivilligt have underskrevet en informeret samtykkeerklæring.
2. Alder 18 til 75 år (inklusive).
3. ECOG (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) score på 0 til 1.
4. Forventet overlevelse ≥ 12 uger.
5. Ifølge responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST1.1), forsøgspersonen har mindst én målbar læsion, dvs. forsøgspersonen har mindst én lymfeknudelæsion (minimum diameter ≥ 1,5 cm) eller ikke-lymfeknudelæsion (maksimal diameter ≥ 1 cm) diagnosticeret ved computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelse; hvis den læsion, der tidligere har modtaget lokal terapi (strålebehandling, ablation, vaskulær intervention, etc.) er den eneste læsion, skal der være et klart billeddannende grundlag for sygdomsprogression af denne læsion efter lokal terapi.
6. Individer med maligne fremskredne solide tumorer bekræftet af histopatologi eller cytologi, som har svigtet standardbehandling eller ikke kan tolerere standardbehandling, eller ikke kan opnå standardbehandling af forskellige årsager eller ikke har nogen standardbehandling.

7. Forsøgspersonen har en større organfunktion, der opfylder følgende kriterier inden for 7 dage før første dosis [Forsøgspersonen havde ikke modtaget blodkomponenttransfusion inden for 14 dage før testning. Forsøgspersoner havde ikke modtaget understøttende behandling med human granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), trombopoietin (TPO), trombopoietin-receptoragonist, interleukin-11 og erythropoietin (EPO) inden for 7 dage før testning.]:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Blodplader (PLT) ≥ 100 x 109/L;
   3. Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
   4. Alaninaminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN (Øvre grænse for normal værdi), hvis leverpåvirkning er kendt);
   5. Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, hvis leverpåvirkning er kendt);
   6. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN, hvis Gilberts syndrom er diagnosticeret);
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR, beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller ved at måle 24-timers urin) ≥ 40 ml/min;
   8. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Forsøgspersonen er ikke kommet sig til ≤ grad 1 fra toksicitetsreaktioner på tidligere antitumorbehandling (undtagen grad 2 neurotoksicitet og grad 2 hypothyroidisme, alopeci og pigmentering af nogen grad forårsaget af antitumorbehandling, laboratorietestparametre er vist i inklusionskriteriet 8).
9. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde undersøgelsesplanen og alle andre krav til undersøgelsesprotokol.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (kvinder i ikke-fertil alder defineres som seksuelt modne kvinder, der har gennemgået hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion, eller som ikke er i stand til at få børn på grund af medfødt eller erhvervet sygdom, eller som har naturlig overgangsalder i ≥ 12 måneder) skal have en negativ blodgraviditetstest under screeningen. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode ved screening gennem 6 måneder efter sidste behandling.

Ekskluderingskriterier:

-

For at blive tilmeldt denne undersøgelse må forsøgspersoner ikke opfylde nogen af ​​følgende eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen har en kendt overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i forsøgsproduktet eller IL-2.
2. Forsøgspersoner har deltaget i ethvert terapeutisk klinisk studie inden for 28 dage før første dosis, blev optaget og behandlet. Derudover er forsøgspersoner i overlevelsesopfølgningsfasen af ​​observations- eller interventionelle undersøgelser.
3. Forsøgspersoner har brugt immunmodulerende lægemidler inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til thymosin, IL-2, IL-15, interferon osv.
4. Individet har modtaget kimær antigenreceptor T-celle immunterapi (CAR-T) inden for 3 måneder før den første dosis; forsøgspersonen har modtaget kemoterapi (mindst 6 uger for kemoterapeutiske midler nitrosoureas og mitomycin C og mindst 14 dage for orale fluoropyrimidiner), endokrin behandling, målrettet behandling (udvaskningsperiode på 14 dage eller 5 halveringstider for målrettet terapi med små molekyler , alt efter hvad der er længst), immunterapi (for immunmodulerende midler se eksklusionskriterium 3), tumorembolisering osv. inden for 28 dage før den første dosis; forsøgspersonen har modtaget strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis, palliativ strålebehandling til symptomkontrol tillades afsluttet mindst 7 dage før den første dosis; forsøgspersonen har modtaget traditionel kinesisk medicin til en godkendt indikation af antitumor inden for 7 dage før den første dosis.
5. Forsøgspersonen har gennemgået en større operation inden for 28 dage eller mindre operation inden for 7 dage før den første dosis, eller har haft et uhelet sår, mavesår eller knoglebrud eller krævet elektiv kirurgi under undersøgelsen (undtagen diagnostisk biopsi, indsættelse af vaskulær adgangsanordning ).
6. Forsøgspersoner har modtaget en levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis eller planlægger at modtage den under undersøgelsen.

7. Forsøgspersoner har fået systemiske immunsuppressiva inden for 28 dage før første dosis, eksklusive:

   1. Intranasal inhaleret topisk steroidbehandling eller topisk steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
   2. Systemisk kortikosteroidbehandling, der ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller dets fysiologiske ækvivalente doser;
   3. Kortikosteroider som profylakse mod allergiske reaktioner (f.eks. præmedicinering til CT);
   4. Som profylakse ved infusionsreaktioner.
8. Forsøgspersonen havde en kendt historie med involvering af centralnervesystemet (CNS), eller rygmarvskompression, eller carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal carcinomatose.
9. Forsøgspersoner havde ukontrollerede tredjerumseffusioner, der krævede gentagen dræning, såsom pleural effusion, ascites, perikardiel effusion osv. (personer, der ikke har behov for dræning af effusion eller ikke har nogen signifikant stigning i effusion efter at have stoppet dræningen i 3 dage, kan tilmeldes), eller tredje rum effusioner, der er blodige ved diagnostisk punktering.
10. Forsøgspersonen havde en anden malignitet inden for 5 år før den første dosis, bortset fra radikalt behandlede tidlige maligniteter (carcinoma in situ eller Stage I tumor), såsom tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller bryst efter radikal resektion, tidligt papillært skjoldbruskkirtelcarcinom eller prostatacancer med lokal Gleason-score ≤ 6.
11. Forsøgspersonen havde aktive autoimmune eller inflammatoriske sygdomme, herunder inflammatorisk tarmsygdom (fx colitis ulcerosa eller Crohns sygdom), diverticulitis (bortset fra divertikulær sygdom), cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegeners syndrom (granulom med polyangiitis) , Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis osv.), eller en anamnese med sygdommen inden for de foregående 2 år (patient med vitiligo, psoriasis, alopeci eller Graves' sygdom, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, hypothyroidisme, der kun kræver thyreoideahormonerstatningsterapi, og type 1-diabetes mellitus, der kun kræver insulinerstatningsterapi, kan tilmeldes).
12. Forsøgspersonen har aktivt eller ukontrolleret HBV (Hepatitis B Virus) (HBsAg positiv og/eller HBcAb positiv og HBV DNA titer positiv), HCV (HCV-Ab positiv og HCV RNA titer positiv), HIV (Human Immundefekt Virus) positiv.
13. Forsøgspersonen havde en aktiv bakteriel, viral eller svampeinfektion (defineret som et forsøgsperson, der udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektion, som ikke forbedres på trods af passende antibiotika eller anden behandling) eller påkrævet intravenøs (IV) antibiotika inden for 72 timer før den første dosis.

14. Alvorlig eller ukontrolleret kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, der kræver behandling, herunder men ikke begrænset til:

    1. New York Heart Association (NYHA) hjertefunktionsklassifikation > 2;
    2. Ustabil angina ikke kontrolleret af medicin;
    3. Personen har haft et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis;
    4. Anamnese med myokarditis;
    5. Hjertetamponade;
    6. Dårligt kontrollerede arytmier (f.eks. forsøgspersoner, der udvikler ventrikulær takykardi under antiarytmisk lægemiddelbehandling, vil blive udelukket; forsøgspersoner med førstegrads atrioventrikulær blokering eller asymptomatisk venstre forreste grenblok/højre grenblok vil ikke blive udelukket);
    7. 12-aflednings elektrokardiogram QTcF（QT-intervalværdierne blev korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel） > 470 msek;
    8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
    9. Dårligt kontrolleret hypertension (På grundlag af livsstilsændringer har forsøgspersonen taget tilstrækkelige doser af 2 eller flere antihypertensiva, rimeligt tolereret, i mere end 1 måned, men blodtrykket forbliver substandard. Eller forsøgspersoner har taget 4 eller flere antihypertensiva til effektiv blodtrykskontrol) eller hypotension;
    10. Epilepsi ikke kontrolleret af medicin;
    11. Individet havde et slagtilfælde, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis.
15. Forsøgspersonen har kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal. Det skal bemærkes, at forsøgspersoner, der mistænkes for at have KOL, skal have FEV1-test og skal udelukkes, hvis FEV1 er < 50 % af forventet normal.
16. Forsøgspersonen har kendt moderat eller svær vedvarende astma eller haft astma i anamnesen inden for de seneste 2 år, eller har ukontrolleret astma af en hvilken som helst klassificering i øjeblikket (bemærk at forsøgspersoner med aktuel kontrollerbar intermitterende astma eller kontrollerbar mild vedvarende astma er tilladt).
17. Individet har tidligere og nuværende lungesygdom, såsom interstitiel lungebetændelse (herunder lægemiddel-induceret), pneumokoniose, lungefibrose eller alvorligt svækket lungefunktion; forsøgspersonen har aktiv lungetuberkulose og modtager anti-tuberkulosebehandling eller har modtaget anti-tuberkulosebehandling inden for 1 år før den første dosis.
18. Individet har oplevet klinisk signifikante blødningssymptomer inden for 3 måneder før første dosis. Forsøgspersonen havde tydelige symptomer på at hoste blod op inden for 28 dage før den første dosis med hæmoptyse på en halv teskefuld (2,5 ml) eller mere pr. session.
19. Forsøgspersonen havde en historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal absces eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis.
20. Forsøgspersonen havde en historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden alvorlig tromboemboli (undtagen trombose forårsaget af en vaskulær adgangsanordning eller overfladisk venetrombose) inden for 3 måneder før den første dosis.
21. Forsøgspersonen har hepatisk encefalopati eller hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klasse B (> 7 point) eller mere alvorlig cirrhose.
22. Forsøgspersonen havde en kendt historie med primær immundefekt.
23. Forsøgspersonen havde en kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (undtagen hornhindetransplantation).
24. Gravide eller ammende kvinder.
25. Forsøgspersonen har en aktiv alvorlig psykiatrisk lidelse, medicinsk tilstand eller andre symptomer/tilstande, der kan påvirke behandling, compliance eller evnen til at give informeret samtykke efter investigatorens skøn.