Um estudo clínico de escalonamento de dose e expansão de dose de STI-7349 em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

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Para serem incluídos neste estudo, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Os sujeitos devem ter entendido completamente o estudo e assinado voluntariamente um formulário de consentimento informado.
2. Idade 18 a 75 anos (inclusive).
3. Pontuação ECOG (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) de 0 a 1.
4. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas.
5. De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST1.1), o sujeito tem pelo menos uma lesão mensurável, ou seja, o sujeito tem pelo menos uma lesão de linfonodo (diâmetro mínimo ≥ 1,5 cm) ou lesão não linfonodal (diâmetro máximo ≥ 1 cm) diagnosticada por tomografia computadorizada (TC)/magnética exame de ressonância magnética (MRI); se a lesão que recebeu anteriormente terapia local (radioterapia, ablação, intervenção vascular, etc.) for a única lesão, deve haver uma base de imagem clara para a progressão da doença dessa lesão após a terapia local.
6. Indivíduos com tumores sólidos malignos avançados confirmados por histopatologia ou citologia que falharam no tratamento padrão, ou não toleram o tratamento padrão, ou não podem obter tratamento padrão por várias razões, ou não têm tratamento padrão.

7. O sujeito tem função de órgão importante que atende aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes da primeira dose [O sujeito não recebeu transfusão de componentes sanguíneos dentro de 14 dias antes do teste. Os indivíduos não receberam tratamento de suporte com fator estimulante de colônia de granulócitos humanos (G-CSF), trombopoietina (TPO), agonista do receptor de trombopoietina, interleucina-11 e eritropoietina (EPO) dentro de 7 dias antes do teste.]:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
   4. Alanina aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN (limite superior do valor normal) se o envolvimento do fígado for conhecido);
   5. Aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se o envolvimento do fígado for conhecido);
   6. bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (≤ 3,0 × LSN se a síndrome de Gilbert for diagnosticada);
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR, calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, ou medindo a urina de 24 horas) ≥ 40 mL/min;
   8. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.
8. O sujeito não se recuperou para ≤ Grau 1 de reações de toxicidade ao tratamento antitumoral anterior (exceto para neurotoxicidade de Grau 2 e hipotireoidismo de Grau 2, alopecia e pigmentação de qualquer grau causada por tratamento antitumoral, parâmetros de teste de laboratório são mostrados no Critério de Inclusão 8).
9. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o cronograma do estudo e todos os outros requisitos do protocolo do estudo.
10. Mulheres com potencial para engravidar (as mulheres sem potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras que foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral das trompas, ou que são incapazes de ter filhos devido a doença congênita ou adquirida, ou têm menopausa natural por ≥ 12 meses) deve ter um teste de gravidez de sangue negativo durante a triagem. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz na triagem até 6 meses após o último tratamento.

Critério de exclusão:

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Para serem incluídos neste estudo, os indivíduos não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de exclusão:

1. O sujeito tem hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto experimental ou IL-2.
2. Os indivíduos participaram de qualquer estudo clínico terapêutico dentro de 28 dias antes da primeira dose, foram inscritos e tratados. Além disso, os indivíduos estão na fase de acompanhamento de sobrevivência de estudos observacionais ou intervencionais.
3. Os indivíduos usaram drogas imunomoduladoras dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose, incluindo, entre outros, timosina, IL-2, IL-15, interferon, etc.
4. O sujeito recebeu imunoterapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 3 meses antes da primeira dose; o sujeito recebeu quimioterapia (pelo menos 6 semanas para agentes quimioterápicos nitrosouréias e mitomicina C e pelo menos 14 dias para fluoropirimidinas orais), terapia endócrina, terapia direcionada (período de washout de 14 dias ou 5 meias-vidas para terapia direcionada de moléculas pequenas , o que for mais longo), imunoterapia (para agentes imunomoduladores, veja o critério de exclusão 3), embolização do tumor, etc. dentro de 28 dias antes da primeira dose; o sujeito recebeu radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose, a radioterapia paliativa para controle dos sintomas pode ser concluída pelo menos 7 dias antes da primeira dose; o sujeito recebeu medicina tradicional chinesa para uma indicação aprovada de antitumoral dentro de 7 dias antes da primeira dose.
5. O indivíduo foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 28 dias ou pequena cirurgia dentro de 7 dias antes da primeira dose, ou teve uma ferida não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea ou necessitou de cirurgia eletiva durante o estudo (exceto para biópsia diagnóstica, inserção de dispositivo de acesso vascular ).
6. Os indivíduos receberam uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose ou planejam recebê-la durante o estudo.

7. Os indivíduos receberam imunossupressores sistêmicos dentro de 28 dias antes da primeira dose, excluindo:

   1. Terapia tópica com esteroides inalatórios intranasais ou injeção tópica de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
   2. Corticoterapia sistêmica não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou suas doses fisiológicas equivalentes;
   3. Corticosteróides como profilaxia para reações alérgicas (por exemplo, pré-medicação para CT);
   4. Como profilaxia para reações à infusão.
8. O indivíduo tinha um histórico conhecido de envolvimento do sistema nervoso central (SNC), compressão da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou carcinomatose leptomeníngea.
9. Indivíduos tiveram derrames de terceiro espaço não controlados que requerem drenagem repetida, como derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, etc. (indivíduos que não requerem drenagem de derrame ou não apresentam aumento significativo no derrame após interrupção da drenagem por 3 dias podem ser inscritos) ou derrames do terceiro espaço que são sanguinolentos por punção diagnóstica.
10. O indivíduo teve outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto para malignidades precoces tratadas radicalmente (carcinoma in situ ou tumor de estágio I), como carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou mama após ressecção radical, carcinoma papilífero precoce da tireoide ou câncer de próstata com escore de Gleason local ≤ 6.
11. O indivíduo tinha doenças autoimunes ou inflamatórias ativas, incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa ou doença de Crohn), diverticulite (exceto doença diverticular), doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granuloma com poliangiite) , doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte etc.) hipotireoidismo que requer apenas terapia de reposição de hormônio da tireoide e diabetes mellitus tipo 1 que requer apenas terapia de reposição de insulina podem ser inscritos).
12. O sujeito tem HBV (vírus da hepatite B) ativo ou não controlado (HBsAg positivo e/ou HBcAb positivo e título de DNA de HBV positivo), HCV (positivo de HCV-Ab e título de RNA de HCV positivo), HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) positivo.
13. O indivíduo teve uma infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa (definida como um indivíduo que demonstra sinais/sintomas persistentes relacionados à infecção que não melhoram apesar do antibiótico apropriado ou outra terapia) ou antibióticos intravenosos (IV) necessários dentro de 72 horas antes da primeira dose.

14. Doença cardiovascular ou cerebrovascular grave ou não controlada que requer tratamento, incluindo, entre outros:

    1. Classificação funcional cardíaca da New York Heart Association (NYHA) > 2;
    2. Angina instável não controlada por medicamentos;
    3. O sujeito teve um infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose;
    4. História de miocardite;
    5. tamponamento cardíaco;
    6. Arritmias mal controladas (por exemplo, indivíduos que desenvolverem taquicardia ventricular durante a terapia antiarrítmica serão excluídos; indivíduos com bloqueio atrioventricular de primeiro grau ou bloqueio de ramo anterior esquerdo/bloqueio de ramo direito assintomáticos não serão excluídos);
    7. eletrocardiograma de 12 derivações QTcF（Os valores do intervalo QT foram corrigidos para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia） > 470 ms;
    8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
    9. Hipertensão mal controlada (Com base na modificação do estilo de vida, o indivíduo toma doses adequadas de 2 ou mais agentes anti-hipertensivos razoavelmente tolerados por mais de 1 mês, mas a pressão arterial permanece abaixo do padrão. Ou os indivíduos estão tomando 4 ou mais medicamentos anti-hipertensivos para controle eficaz da pressão arterial) ou hipotensão;
    10. Epilepsia não controlada por medicamentos;
    11. O sujeito teve um acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose.
15. O sujeito tem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) < 50% do normal previsto. Deve-se notar que indivíduos com suspeita de DPOC devem fazer teste de VEF1 e devem ser excluídos se VEF1 for < 50% do normal previsto.
16. O indivíduo tem asma persistente moderada ou grave, ou teve um histórico de asma nos últimos 2 anos, ou tem asma não controlada de qualquer classificação atualmente (observe que indivíduos com asma intermitente controlável atual ou asma persistente leve controlável são permitidos).
17. O sujeito tem doença pulmonar anterior e atual, como pneumonia intersticial (incluindo induzida por drogas), pneumoconiose, fibrose pulmonar ou função pulmonar gravemente prejudicada; o sujeito tem tuberculose pulmonar ativa e está recebendo tratamento antituberculose ou recebeu tratamento antituberculose dentro de 1 ano antes da primeira dose.
18. O sujeito experimentou sintomas de sangramento clinicamente significativos dentro de 3 meses antes da primeira dose. O sujeito apresentou sintomas evidentes de tosse com sangue dentro de 28 dias antes da primeira dose com hemoptise de meia colher de chá (2,5 mL) ou mais por sessão.
19. O sujeito tinha histórico de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou sangramento gastrointestinal agudo dentro de 6 meses antes da primeira dose.
20. O sujeito tinha histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo grave (exceto trombose causada por um dispositivo de acesso vascular ou trombose venosa superficial) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
21. O indivíduo tem encefalopatia hepática, ou síndrome hepatorrenal, ou classe B de Child-Pugh (> 7 pontos) ou cirrose mais grave.
22. O sujeito tinha uma história conhecida de imunodeficiência primária.
23. O sujeito tinha um histórico conhecido de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (exceto transplante de córnea).
24. Mulheres grávidas ou lactantes.
25. O sujeito tem qualquer distúrbio psiquiátrico grave ativo, condição médica ou outros sintomas/condições que possam afetar o tratamento, a adesão ou a capacidade de dar consentimento informado a critério do investigador.