Un estudio clínico de aumento de dosis y expansión de dosis de STI-7349 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

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Para inscribirse en este estudio, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Los sujetos deberían haber entendido completamente el estudio y haber firmado voluntariamente un formulario de consentimiento informado.
2. Edad de 18 a 75 años (inclusive).
3. Puntuación ECOG (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) de 0 a 1.
4. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas.
5. Según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST1.1), el sujeto tiene al menos una lesión medible, es decir, el sujeto tiene al menos una lesión de ganglio linfático (diámetro mínimo ≥ 1,5 cm) o lesión no ganglionar (diámetro máximo ≥ 1 cm) diagnosticada por tomografía computarizada (TC)/magnética examen de resonancia magnética nuclear (RMN); si la lesión que recibió previamente terapia local (radioterapia, ablación, intervención vascular, etc.) es la única lesión, debe haber una base clara de imagen para la progresión de la enfermedad de esta lesión después de la terapia local.
6. Sujetos con tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histopatología o citología que han fracasado en el tratamiento estándar, o no pueden tolerar el tratamiento estándar, o no pueden obtener el tratamiento estándar por diversas razones, o no tienen tratamiento estándar.

7. El sujeto tiene una función orgánica importante que cumple los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis [El sujeto no había recibido una transfusión de componentes sanguíneos dentro de los 14 días anteriores a la prueba. Los sujetos no habían recibido tratamiento de apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos humanos (G-CSF), trombopoyetina (TPO), agonista del receptor de trombopoyetina, interleucina-11 y eritropoyetina (EPO) en los 7 días anteriores a la prueba.]:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
   4. alanina aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN (límite superior del valor normal) si se conoce la afectación hepática);
   5. Aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN si se sabe que hay compromiso hepático);
   6. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN si se diagnostica síndrome de Gilbert);
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault, o midiendo la orina de 24 horas) ≥ 40 ml/min;
   8. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
8. El sujeto no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de las reacciones de toxicidad del tratamiento antitumoral previo (excepto neurotoxicidad de Grado 2 e hipotiroidismo de Grado 2, alopecia y pigmentación de cualquier grado causadas por el tratamiento antitumoral, los parámetros de las pruebas de laboratorio se muestran en el Criterio de Inclusión 8).
9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el cronograma del estudio y todos los demás requisitos del protocolo del estudio.
10. Mujeres en edad fértil (las mujeres en edad no fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que se han sometido a histerectomía u ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral, o que no pueden tener hijos debido a una enfermedad congénita o adquirida, o que tienen menopausia natural durante ≥ 12 meses) debe tener una prueba de embarazo en sangre negativa durante la selección. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz en la selección hasta 6 meses después del último tratamiento.

Criterio de exclusión:

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Para participar en este estudio, los sujetos no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación o IL-2.
2. Los sujetos participaron en cualquier estudio clínico terapéutico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, se inscribieron y recibieron tratamiento. Además, los sujetos se encuentran en la fase de seguimiento de supervivencia de estudios observacionales o de intervención.
3. Los sujetos han usado fármacos inmunomoduladores en los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis, incluidos, entre otros, timosina, IL-2, IL-15, interferón, etc.
4. El sujeto ha recibido inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis; el sujeto ha recibido quimioterapia (al menos 6 semanas para los agentes quimioterapéuticos nitrosoureas y mitomicina C, y al menos 14 días para las fluoropirimidinas orales), terapia endocrina, terapia dirigida (período de lavado de 14 días o 5 semividas para la terapia dirigida de moléculas pequeñas , lo que sea más largo), inmunoterapia (para agentes inmunomoduladores ver criterio de exclusión 3), embolización tumoral, etc. dentro de los 28 días previos a la primera dosis; el sujeto ha recibido radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, se permite que la radioterapia paliativa para el control de los síntomas se complete al menos 7 días antes de la primera dosis; el sujeto ha recibido medicina tradicional china para una indicación aprobada de antitumoral dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
5. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días o una cirugía menor dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, o ha tenido una herida, úlcera o fractura ósea sin cicatrizar o ha requerido cirugía electiva durante el estudio (excepto para biopsia diagnóstica, inserción de un dispositivo de acceso vascular ).
6. Los sujetos recibieron una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis o planean recibirla durante el estudio.

7. Los sujetos han recibido inmunosupresores sistémicos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, excluyendo:

   1. Terapia de esteroides tópicos inhalados por vía intranasal o inyección de esteroides tópicos (p. ej., inyección intraarticular);
   2. Terapia con corticosteroides sistémicos que no exceda los 10 mg/día de prednisona o sus dosis fisiológicas equivalentes;
   3. Corticosteroides como profilaxis de reacciones alérgicas (p. ej., premedicación para TC);
   4. Como profilaxis de las reacciones a la infusión.
8. El sujeto tenía antecedentes conocidos de afectación del sistema nervioso central (SNC), compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o carcinomatosis leptomeníngea.
9. Los sujetos tenían derrames del tercer espacio no controlados que requerían drenaje repetido, como derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico, etc. (se pueden inscribir sujetos que no requieren drenaje del derrame o que no tienen un aumento significativo del derrame después de suspender el drenaje durante 3 días), o derrames del tercer espacio que son sanguinolentos por punción diagnóstica.
10. El sujeto tuvo otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, a excepción de las neoplasias malignas tempranas tratadas radicalmente (carcinoma in situ o tumor en estadio I), como el carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado adecuadamente, el carcinoma in situ del cuello uterino o mama después de resección radical, carcinoma papilar de tiroides temprano o cáncer de próstata con puntaje de Gleason local ≤ 6.
11. El sujeto tenía enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), diverticulitis (distinta de la enfermedad diverticular), enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granuloma con poliangitis) , enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.), o antecedentes de la enfermedad en los últimos 2 años (sujeto con vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años, hipotiroidismo que requiere solo terapia de reemplazo de hormona tiroidea y diabetes mellitus tipo 1 que solo requiere terapia de reemplazo de insulina).
12. El sujeto tiene VHB (virus de la hepatitis B) activo o no controlado (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo y título de ADN del VHB positivo), VHC (VHC-Ab positivo y título de ARN del VHC positivo), VIH (virus de inmunodeficiencia humana) positivo.
13. El sujeto tenía una infección bacteriana, viral o fúngica activa (definida como un sujeto que muestra signos/síntomas persistentes relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados u otra terapia) o requirió antibióticos intravenosos (IV) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis.

14. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave o no controlada que requiere tratamiento, que incluye, entre otros:

    1. Clasificación funcional cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) > 2;
    2. Angina inestable no controlada con medicación;
    3. El sujeto ha tenido un infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
    4. Historia de miocarditis;
    5. Taponamiento cardíaco;
    6. Arritmias mal controladas (p. ej., se excluirán los sujetos que desarrollen taquicardia ventricular durante el tratamiento con fármacos antiarrítmicos; no se excluirán los sujetos con bloqueo auriculoventricular de primer grado o bloqueo de rama anterior izquierda/bloqueo de rama derecha asintomático);
    7. QTcF del electrocardiograma de 12 derivaciones (los valores del intervalo QT se corrigieron para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia) > 470 ms;
    8. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
    9. Hipertensión mal controlada (sobre la base de la modificación del estilo de vida, el sujeto ha estado tomando dosis adecuadas de 2 o más agentes antihipertensivos razonablemente tolerados durante más de 1 mes, pero la presión arterial sigue siendo inferior a la normal. o los sujetos han estado tomando 4 o más fármacos antihipertensivos para un control eficaz de la presión arterial) o hipotensión;
    10. Epilepsia no controlada con medicación;
    11. El sujeto tuvo un derrame cerebral, un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
15. El sujeto tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida y volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) < 50 % del valor normal previsto. Cabe señalar que los sujetos con sospecha de EPOC deben someterse a pruebas de FEV1 y deben excluirse si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.
16. El sujeto tiene asma persistente moderada o grave conocida, o ha tenido antecedentes de asma en los últimos 2 años, o tiene asma no controlada de cualquier clasificación actualmente (tenga en cuenta que se permiten sujetos con asma intermitente controlable actual o asma persistente leve controlable).
17. El sujeto tiene una enfermedad pulmonar anterior y actual, como neumonía intersticial (incluida la inducida por fármacos), neumoconiosis, fibrosis pulmonar o función pulmonar gravemente alterada; el sujeto tiene tuberculosis pulmonar activa y está recibiendo tratamiento antituberculoso o ha recibido tratamiento antituberculoso en el año anterior a la primera dosis.
18. El sujeto ha experimentado síntomas de sangrado clínicamente significativos dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis. El sujeto tenía síntomas evidentes de tos con sangre dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis con hemoptisis de media cucharadita (2,5 ml) o más por sesión.
19. El sujeto tenía antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
20. El sujeto tenía antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo grave (excepto trombosis causada por un dispositivo de acceso vascular o trombosis venosa superficial) en los 3 meses anteriores a la primera dosis.
21. El sujeto tiene encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal, clase B de Child-Pugh (> 7 puntos) o cirrosis más grave.
22. El sujeto tenía antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.
23. El sujeto tenía un historial conocido de trasplante alogénico de órganos y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (excepto trasplante de córnea).
24. Mujeres embarazadas o lactantes.
25. El sujeto tiene algún trastorno psiquiátrico grave activo, condición médica u otros síntomas/condiciones que podrían afectar el tratamiento, el cumplimiento o la capacidad de dar su consentimiento informado a discreción del investigador.