Клиническое исследование повышения и увеличения дозы STI-7349 у субъектов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

-

Чтобы быть зачисленными в это исследование, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Субъекты должны были полностью понять исследование и добровольно подписать форму информированного согласия.
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно).
3. ECOG (Восточная совместная группа по онкологии США) от 0 до 1.
4. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель.
5. Согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST1.1), субъект имеет по крайней мере одно измеримое поражение, то есть субъект имеет по крайней мере одно поражение лимфатических узлов (минимальный диаметр ≥ 1,5 см) или поражение без лимфатических узлов (максимальный диаметр ≥ 1 см), диагностированное с помощью компьютерной томографии (КТ)/магнитной исследование с помощью резонансной томографии (МРТ); если поражение, которое ранее подвергалось местной терапии (лучевая терапия, абляция, вмешательство на сосудах и т. д.), является единственным поражением, должна быть четкая визуализирующая основа для прогрессирования заболевания этого поражения после местной терапии.
6. Субъекты со злокачественными прогрессирующими солидными опухолями, подтвержденными гистопатологическим или цитологическим исследованием, которым стандартное лечение не удалось, или которые не переносят стандартное лечение, или не могут получить стандартное лечение по различным причинам, или не получают стандартного лечения.

7. Субъект имеет основные функции органов, отвечающие следующим критериям в течение 7 дней до первой дозы [Субъект не получал переливание компонентов крови в течение 14 дней до тестирования. Субъекты не получали поддерживающего лечения человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), тромбопоэтином (ТПО), агонистом рецептора тромбопоэтина, интерлейкином-11 и эритропоэтином (ЭПО) в течение 7 дней до тестирования.]:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л;
   2. Тромбоциты (ТПЛ) ≥ 100 × 109/л;
   3. Гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л;
   4. Аланинаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН (верхняя граница нормального значения), если известно поражение печени);
   5. Аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если известно поражение печени);
   6. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН (≤ 3,0 × ВГН, если диагностирован синдром Жильбера);
   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта или путем измерения суточной мочи) ≥ 40 мл/мин;
   8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
8. Субъект не восстановился до степени ≤ 1 от токсических реакций на предыдущее противоопухолевое лечение (за исключением нейротоксичности 2 степени и гипотиреоза 2 степени, алопеции и пигментации любой степени, вызванных противоопухолевым лечением, параметры лабораторных испытаний показаны в Критерии включения 8).
9. Субъект желает и может соблюдать график исследования и все другие требования протокола исследования.
10. Женщины детородного возраста (женщины недетородного возраста определяются как половозрелые женщины, перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию, двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб, или которые не могут иметь детей из-за врожденного или приобретенного заболевания, или имеют естественная менопауза в течение ≥ 12 месяцев) должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность во время скрининга. Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции при скрининге в течение 6 месяцев после последнего лечения.

Критерий исключения:

-

Чтобы быть зачисленными в это исследование, субъекты не должны соответствовать ни одному из следующих критериев исключения:

1. Субъект имеет известную гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого продукта или ИЛ-2.
2. Субъекты участвовали в любом терапевтическом клиническом исследовании в течение 28 дней до первой дозы, были зарегистрированы и пролечены. Кроме того, субъекты находятся на этапе наблюдения за выживанием в обсервационных или интервенционных исследованиях.
3. Субъекты использовали иммуномодулирующие препараты в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы, включая, помимо прочего, тимозин, ИЛ-2, ИЛ-15, интерферон и т. д.
4. Субъект получил Т-клеточную иммунотерапию химерным антигенным рецептором (CAR-T) в течение 3 месяцев до первой дозы; субъект получил химиотерапию (по крайней мере, 6 недель для химиотерапевтических агентов нитрозомочевины и митомицина С и по крайней мере 14 дней для пероральных фторпиримидинов), эндокринную терапию, таргетную терапию (период вымывания 14 дней или 5 периодов полувыведения для таргетной низкомолекулярной терапии , в зависимости от того, что дольше), иммунотерапия (для иммуномодулирующих средств см. критерий исключения 3), эмболизация опухоли и т. д. в течение 28 дней до первой дозы; субъект получил лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы, паллиативная лучевая терапия для контроля симптомов может быть завершена по крайней мере за 7 дней до первой дозы; субъект получил традиционную китайскую медицину по утвержденному показанию противоопухолевого в течение 7 дней до первой дозы.
5. Субъект перенес серьезную операцию в течение 28 дней или небольшую операцию в течение 7 дней до первой дозы, или имел незаживающую рану, язву или перелом кости, или нуждался в плановой операции во время исследования (за исключением диагностической биопсии, введения устройства для сосудистого доступа). ).
6. Субъекты получили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до первой дозы или планируют получить ее во время исследования.

7. Субъекты получали системные иммунодепрессанты в течение 28 дней до первой дозы, за исключением:

   1. Интраназальная ингаляционная местная стероидная терапия или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
   2. Системная кортикостероидная терапия, не превышающая 10 мг/сут преднизолона или его физиологически эквивалентных доз;
   3. Кортикостероиды в качестве профилактики аллергических реакций (например, премедикация при КТ);
   4. В качестве профилактики инфузионных реакций.
8. У субъекта было известное поражение центральной нервной системы (ЦНС), сдавление спинного мозга, карциноматозный менингит или лептоменингеальный карциноматоз.
9. Субъекты имели неконтролируемые выпоты в третье пространство, требующие повторного дренирования, такие как плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот и т. д. (могут быть включены субъекты, которым не требуется дренирование выпота или не наблюдается значительного увеличения выпота после прекращения дренирования в течение 3 дней), или выпоты в третье пространство, кровянистые при диагностической пункции.
10. У субъекта было другое злокачественное новообразование в течение 5 лет до введения первой дозы, за исключением радикально леченных ранних злокачественных новообразований (карцинома in situ или опухоль стадии I), таких как адекватно пролеченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, карцинома in situ шейки матки или молочной железы после радикальной резекции, ранней папиллярной карциномы щитовидной железы или рака предстательной железы с локальной оценкой по шкале Глисона ≤ 6.
11. У субъекта были активные аутоиммунные или воспалительные заболевания, включая воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит или болезнь Крона), дивертикулит (кроме дивертикулярной болезни), целиакию, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулема с полиангиитом). , болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.) или наличие заболевания в анамнезе в течение предыдущих 2 лет (субъект с витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, не требующей системной терапии в течение последних 2 лет, гипотиреоз, требующий только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, и сахарный диабет 1 типа, требующий только заместительной терапии инсулином).
12. Субъект имеет активный или неконтролируемый HBV (вирус гепатита B) (HBsAg-положительный и/или HBcAb-положительный и положительный титр ДНК HBV), HCV (HCV-Ab положительный и HCV РНК положительный), ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) положительный.
13. У субъекта была активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (определяемая как субъект, демонстрирующий стойкие признаки/симптомы, связанные с инфекцией, которые не улучшаются, несмотря на соответствующую антибиотикотерапию или другую терапию) или ему требовались внутривенные (в/в) антибиотики в течение 72 часов до первого доза.

14. Тяжелые или неконтролируемые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, требующие лечения, включая, но не ограничиваясь:

    1. Кардиологическая функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 2;
    2. Нестабильная стенокардия, не контролируемая медикаментами;
    3. У субъекта был инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы;
    4. История миокардита;
    5. тампонада сердца;
    6. Плохо контролируемые аритмии (например, субъекты, у которых развилась желудочковая тахикардия во время антиаритмической лекарственной терапии, будут исключены; субъекты с атриовентрикулярной блокадой первой степени или бессимптомной блокадой левой передней ножки пучка Гиса/правой ножки пучка Гиса не будут исключены);
    7. Электрокардиограмма в 12 отведениях QTcF (значения интервала QT были скорректированы с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции) > 470 мс;
    8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
    9. Плохо контролируемая гипертензия (на основании изменения образа жизни субъект принимает адекватные дозы 2 или более антигипертензивных средств, которые переносятся разумно в течение более 1 месяца, но артериальное давление остается ниже нормы. Или субъекты принимали 4 или более антигипертензивных препаратов для эффективного контроля артериального давления) или гипотензия;
    10. Эпилепсия, не контролируемая лекарствами;
    11. У субъекта был инсульт, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до введения первой дозы.
15. Субъект страдает хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) <50% от прогнозируемого нормального. Следует отметить, что субъекты с подозрением на ХОБЛ должны пройти тестирование ОФВ1 и должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы.
16. Субъект страдает персистирующей астмой средней или тяжелой степени, или имел астму в анамнезе в течение последних 2 лет, или имеет неконтролируемую астму любой классификации в настоящее время (обратите внимание, что субъекты с текущей контролируемой интермиттирующей астмой или контролируемой легкой персистирующей астмой допускаются).
17. Субъект имеет предыдущее или текущее заболевание легких, такое как интерстициальная пневмония (в том числе вызванная лекарствами), пневмокониоз, легочный фиброз или серьезное нарушение функции легких; субъект имеет активный туберкулез легких и получает противотуберкулезное лечение или получал противотуберкулезное лечение в течение 1 года до первой дозы.
18. У субъекта наблюдались клинически значимые симптомы кровотечения в течение 3 месяцев до введения первой дозы. У субъекта были очевидные симптомы кашля кровью в течение 28 дней до первой дозы с кровохарканьем в размере половины чайной ложки (2,5 мл) или более за сеанс.
19. Субъект имел в анамнезе абдоминальный свищ, перфорацию желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс или острое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы.
20. Субъект имел в анамнезе тромбоз глубоких вен, легочную эмболию или любую другую серьезную тромбоэмболию (за исключением тромбоза, вызванного устройством для доступа к сосудам, или тромбоза поверхностных вен) в течение 3 месяцев до первой дозы.
21. У субъекта печеночная энцефалопатия, или гепаторенальный синдром, или класс B по Чайлд-Пью (> 7 баллов), или более тяжелый цирроз печени.
22. У субъекта была известная история первичного иммунодефицита.
23. У субъекта была известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (за исключением трансплантации роговицы).
24. Беременные или кормящие женщины.
25. Субъект имеет какое-либо активное серьезное психическое расстройство, заболевание или другие симптомы/состояния, которые могут повлиять на лечение, соблюдение или способность дать информированное согласие по усмотрению исследователя.