Une étude clinique d'escalade de dose et d'expansion de dose de STI-7349 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

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Pour être enrôlés dans cette étude, les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Les sujets doivent avoir parfaitement compris l'étude et signé volontairement un formulaire de consentement éclairé.
2. De 18 à 75 ans (inclus).
3. Score ECOG (Eastern U.S. Oncology Collaborative Group) de 0 à 1.
4. Survie attendue ≥ 12 semaines.
5. Selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST1.1), le sujet a au moins une lésion mesurable, c'est-à-dire que le sujet a au moins une lésion ganglionnaire (diamètre minimum ≥ 1,5 cm) ou une lésion non ganglionnaire (diamètre maximum ≥ 1 cm) diagnostiquée par tomodensitométrie (CT)/magnétique examen d'imagerie par résonance (IRM); si la lésion qui a précédemment reçu un traitement local (radiothérapie, ablation, intervention vasculaire, etc.) est la seule lésion, il doit y avoir une base d'imagerie claire pour la progression de la maladie de cette lésion après traitement local.
6. - Sujets atteints de tumeurs solides avancées malignes confirmées par histopathologie ou cytologie qui ont échoué au traitement standard, ou ne peuvent pas tolérer le traitement standard, ou ne peuvent pas obtenir de traitement standard pour diverses raisons, ou n'ont pas de traitement standard.

7. Le sujet a une fonction organique majeure répondant aux critères suivants dans les 7 jours précédant la première dose [Le sujet n'a pas reçu de transfusion de composants sanguins dans les 14 jours précédant le test. Les sujets n'avaient pas reçu de traitement de soutien avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains (G-CSF), la thrombopoïétine (TPO), l'agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine, l'interleukine-11 et l'érythropoïétine (EPO) dans les 7 jours précédant le test.] :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ;
   2. Plaquette (PLT) ≥ 100 × 109/L ;
   3. Hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ;
   4. Alanine aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN (limite supérieure de la valeur normale) si une atteinte hépatique est connue );
   5. Aspartate aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si une atteinte hépatique est connue );
   6. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (≤ 3,0 × LSN si le syndrome de Gilbert est diagnostiqué);
   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR, calculé selon la formule de Cockcroft-Gault, ou en mesurant l'urine de 24 heures) ≥ 40 mL/min ;
   8. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
8. Le sujet n'a pas récupéré à ≤ Grade 1 des réactions de toxicité au traitement antitumoral précédent (à l'exception de la neurotoxicité de Grade 2 et de l'hypothyroïdie de Grade 2, de l'alopécie et de la pigmentation de tout grade causée par le traitement antitumoral, les paramètres des tests de laboratoire sont indiqués dans le critère d'inclusion 8).
9. Le sujet est disposé et capable de se conformer au calendrier de l'étude et à toutes les autres exigences du protocole d'étude.
10. Femmes en âge de procréer (les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui ont subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale ou une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes, ou qui sont incapables d'avoir des enfants en raison d'une maladie congénitale ou acquise, ou qui ont ménopause naturelle depuis ≥ 12 mois) doit avoir un test sanguin de grossesse négatif lors du dépistage. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins doivent utiliser une méthode de contraception très efficace lors du dépistage jusqu'à 6 mois après le dernier traitement.

Critère d'exclusion:

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Pour être inclus dans cette étude, les sujets ne doivent répondre à aucun des critères d'exclusion suivants :

1. Le sujet présente une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit expérimental ou à l'IL-2.
2. Les sujets ont participé à une étude clinique thérapeutique dans les 28 jours précédant la première dose, ont été recrutés et traités. De plus, les sujets sont dans la phase de suivi de survie des études observationnelles ou interventionnelles.
3. Les sujets ont utilisé des médicaments immunomodulateurs dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, la thymosine, l'IL-2, l'IL-15, l'interféron, etc.
4. Le sujet a reçu une immunothérapie par lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) dans les 3 mois précédant la première dose ; le sujet a reçu une chimiothérapie (au moins 6 semaines pour les agents chimiothérapeutiques nitrosourées et mitomycine C, et au moins 14 jours pour les fluoropyrimidines orales), une hormonothérapie, une thérapie ciblée (période de sevrage de 14 jours ou 5 demi-vies pour la thérapie ciblée par petites molécules , selon la durée la plus longue), immunothérapie (pour les agents immunomodulateurs, voir critère d'exclusion 3), embolisation tumorale, etc. dans les 28 jours précédant la première dose ; le sujet a reçu une radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose, la radiothérapie palliative pour le contrôle des symptômes peut être terminée au moins 7 jours avant la première dose ; le sujet a reçu de la médecine traditionnelle chinoise pour une indication antitumorale approuvée dans les 7 jours précédant la première dose.
5. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou une intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant la première dose, ou a eu une plaie non cicatrisée, un ulcère ou une fracture osseuse ou a nécessité une intervention chirurgicale élective au cours de l'étude (sauf pour la biopsie diagnostique, l'insertion d'un dispositif d'accès vasculaire ).
6. - Les sujets ont reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose ou prévoient de le recevoir pendant l'étude.

7. Les sujets ont reçu des immunosuppresseurs systémiques dans les 28 jours précédant la première dose, à l'exception :

   1. Corticothérapie topique inhalée par voie intranasale ou injection topique de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire);
   2. Corticothérapie systémique ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou ses doses physiologiques équivalentes ;
   3. Corticostéroïdes comme prophylaxie des réactions allergiques (p. ex., prémédication pour CT);
   4. Comme prophylaxie des réactions à la perfusion.
8. Le sujet avait des antécédents connus d'atteinte du système nerveux central (SNC), de compression de la moelle épinière, de méningite carcinomateuse ou de carcinose leptoméningée.
9. Les sujets avaient des épanchements du troisième espace non contrôlés nécessitant un drainage répété, tels qu'un épanchement pleural, une ascite, un épanchement péricardique, etc. épanchements du troisième espace qui sont sanglants par ponction diagnostique.
10. Le sujet avait une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception des tumeurs malignes précoces radicalement traitées (carcinome in situ ou tumeur de stade I), telles qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, un carcinome in situ du col de l'utérus ou sein après résection radicale, carcinome papillaire précoce de la thyroïde ou cancer de la prostate avec score de Gleason local ≤ 6.
11. Le sujet avait des maladies auto-immunes ou inflammatoires actives, y compris une maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn), une diverticulite (autre qu'une maladie diverticulaire), une maladie cœliaque, un lupus érythémateux disséminé, un syndrome de sarcoïdose ou un syndrome de Wegener (granulome avec polyangéite) , maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.), ou un antécédent de la maladie dans les 2 dernières années (sujet avec vitiligo, psoriasis, alopécie ou maladie de Basedow n'ayant pas nécessité de traitement systémique dans les 2 dernières années, l'hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif thyroïdien et le diabète sucré de type 1 nécessitant uniquement un traitement insulinique substitutif peuvent être inscrits).
12. Le sujet a un VHB actif ou non contrôlé (virus de l'hépatite B) (HBsAg positif et/ou HBcAb positif et titre d'ADN du VHB positif), VHC (Ac-VHC positif et titre d'ARN du VHC positif), VIH (virus de l'immunodéficience humaine) positif.
13. Le sujet avait une infection bactérienne, virale ou fongique active (définie comme un sujet présentant des signes/symptômes persistants liés à l'infection qui ne s'améliorent pas malgré un traitement antibiotique ou autre approprié) ou avait besoin d'antibiotiques intraveineux (IV) dans les 72 heures précédant le premier dose.

14. Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire grave ou non contrôlée nécessitant un traitement, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Classification fonctionnelle cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) > 2 ;
    2. Angor instable non contrôlé par des médicaments ;
    3. Le sujet a eu un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose ;
    4. Antécédents de myocardite ;
    5. Tamponnade cardiaque;
    6. Arythmies mal contrôlées (p. ex., les sujets qui développent une tachycardie ventriculaire au cours d'un traitement médicamenteux antiarythmique seront exclus ; les sujets présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré ou un bloc de branche antérieur gauche asymptomatique/bloc de branche droit ne seront pas exclus) ;
    7. Électrocardiogramme à 12 dérivations QTcF (les valeurs de l'intervalle QT ont été corrigées pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia) > 470 msec ;
    8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
    9. Hypertension mal contrôlée (Sur la base d'une modification du mode de vie, le sujet a pris des doses adéquates de 2 agents antihypertenseurs ou plus raisonnablement tolérés pendant plus d'un mois, mais la pression artérielle reste inférieure aux normes. Ou les sujets ont pris 4 médicaments antihypertenseurs ou plus pour un contrôle efficace de la pression artérielle) ou une hypotension ;
    10. Épilepsie non contrôlée par des médicaments ;
    11. Le sujet a eu un accident vasculaire cérébral, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose.
15. Le sujet a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue et un volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite. Il convient de noter que les sujets suspectés d'avoir une BPCO doivent subir un test de VEMS et doivent être exclus si le VEMS est < 50 % de la normale prédite.
16. Le sujet a connu un asthme persistant modéré ou sévère, ou a eu des antécédents d'asthme au cours des 2 dernières années, ou a actuellement un asthme non contrôlé de n'importe quelle classification (notez que les sujets souffrant d'asthme intermittent contrôlable actuel ou d'asthme persistant léger contrôlable sont autorisés).
17. Le sujet a une maladie pulmonaire antérieure et actuelle telle qu'une pneumonie interstitielle (y compris d'origine médicamenteuse), une pneumoconiose, une fibrose pulmonaire ou une fonction pulmonaire gravement altérée ; le sujet a une tuberculose pulmonaire active et reçoit un traitement antituberculeux ou a reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant la première dose.
18. Le sujet a présenté des symptômes hémorragiques cliniquement significatifs dans les 3 mois précédant la première dose. Le sujet présentait des symptômes évidents de crachats de sang dans les 28 jours précédant la première dose avec une hémoptysie d'une demi-cuillère à thé (2,5 ml) ou plus par séance.
19. Le sujet avait des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'hémorragie gastro-intestinale aiguë dans les 6 mois précédant la première dose.
20. Le sujet avait des antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie grave (à l'exception de la thrombose causée par un dispositif d'accès vasculaire ou de la thrombose veineuse superficielle) dans les 3 mois précédant la première dose.
21. Le sujet a une encéphalopathie hépatique, ou un syndrome hépatorénal, ou une classe B de Child-Pugh (> 7 points) ou une cirrhose plus sévère.
22. Le sujet avait des antécédents connus d'immunodéficience primaire.
23. Le sujet avait des antécédents connus de greffe d'organe allogénique et de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (à l'exception de la greffe de cornée).
24. Femmes enceintes ou allaitantes.
25. Le sujet a un trouble psychiatrique grave actif, une condition médicale ou d'autres symptômes/conditions qui pourraient affecter le traitement, l'observance ou la capacité à donner un consentement éclairé à la discrétion de l'investigateur.