Voxelotor CYP 和转运蛋白混合物相互作用研究

纳入标准：

• 1.签署知情同意书时年龄≥18岁且≤55岁的男性或女性。

  2. 通过审查医疗和手术史、生命体征评估、12 导联心电图 (ECG)、体检以及筛选和入院当天进行的临床实验室评估，没有发现有临床意义的发现。 可以根据初始生命体征、心电图或临床实验室测试异常进行单次重复测量/测试来确认资格。

  3. 筛查时和第 1 期第 -1 日体重指数 (BMI) ≥ 18.0 且≤ 30.0 kg/m2，且体重≥ 50 kg。 BMI = 体重（公斤）/（身高[米]）2

  4. 有生育能力的女性必须同意在研究开始前 2 周至最后一次服用研究药物后 30 天内使用高效避孕方法或禁欲。 高效的避孕方法被定义为在持续正确使用时记录的失败率较低的方法，例如：避孕套加宫内节育器的使用；为其女性伴侣使用宫内系统或激素避孕方法（口服、注射、植入或透皮）；或禁欲。 在整个研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 30 天内，如果男性与有生育能力的女性伴侣发生性行为，则必须进行绝育手术，或同意实行真正的禁欲，或使用可接受的避孕措施。

  5. 男性必须同意在研究期间以及最后一次服用研究药物后 30 天内不捐献精子。

排除标准：

1. 妊娠试验呈阳性或正在哺乳。

2. 有临床意义的过敏性疾病史或存在（未经治疗的、

   根据研究者的意见，在筛查时（无症状、季节性过敏）。

3. 研究者认为已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病史或存在，例如既往胃肠道手术（包括切除部分胃、肠、肝脏或胰腺）。 有胆囊切除术和阑尾切除术病史的参与者有资格参加。
4. 筛查时或第 -1 天出现急性疾病的任何体征和/或症状。
5. 筛选或第-1天收集的任何单个心电图出现异常心电图，包括男性 QTcF > 430 毫秒和女性 > 450 毫秒，或研究者认为具有临床意义的窦性心律以外的任何心律。 可以执行单次重复测量来重新评估心电图异常（即，确认参与者符合资格）。 所有单个心电图必须不具有临床意义才有资格参加该研究。
6. 筛查时或第-1天出现静息心动过缓（HR < 45 bpm）或静息心动过速（HR > 100 bpm）。 可以进行单次重复测量以重新评估生命体征异常（即，确认参与者不合格）。 每个读数必须不具有临床意义才有资格参加该研究。
7. 高血压，定义为筛选时或第-1天静息（仰卧位）收缩压 (BP) > 140 mmHg 或静息舒张压 > 90 mmHg。 可以进行单次重复测量以重新评估生命体征异常（即，确认参与者符合资格）。 每个读数必须不具有临床意义才有资格参加该研究。
8. 在 14 天或 5 个半天内使用处方药（避孕药除外）、任何非处方药（包括草药制剂，包括圣约翰草或膳食补充剂）或任何诱导或抑制研究药物特异性 CYP450 的药物在第 -1 天之前，或需要在研究参与期间继续使用，以较长者为准。
9. 过去一个月内曾接触过 voxelotor/Oxbryta®。
10. 临床上显着贫血，或在筛查前 90 天内捐献的血液或血液成分超过 400 mL。
11. 人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 和 HIV -2 抗体、甲型肝炎病毒抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒抗体筛查呈阳性。
12. 使用咪达唑仑的历史或存在禁忌症，包括但不限于对苯二氮卓类药物或制剂成分过敏、急性窄角型青光眼、重症肌无力、严重呼吸功能不全或睡眠呼吸暂停综合征。
13. CYP2C9 或 CYP2C19 代谢不良（在筛选或可用历史数据时确定）。

14. 参与者对 voxelotor、安非他酮、瑞格列奈、氟比洛芬、奥美拉唑或咪达唑仑过敏或敏感。

    仅 B 部分

15. 他汀类药物引起的肌病或对其他 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A、还原酶抑制剂（他汀类药物）有严重过敏反应史。
16. SLCO1B1（c.521T>C，rs4149056）的杂合或纯合变异等位基因携带者，编码肝摄取转运蛋白OATP1B1，导致转运活性降低。
17. 参与者对 voxelotor、二甲双胍、呋塞米或瑞舒伐他汀过敏或敏感。