Voxelotor CYP och Transporter Cocktail Interaction Study

Inklusionskriterier:

• 1. Manar eller kvinnor ≥ 18 och ≤ 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

  2. Inga kliniskt signifikanta fynd bedömda genom genomgång av medicinsk och kirurgisk historia, bedömningar av vitala tecken, 12-avledningselektrokardiogram (EKG), fysisk undersökning och kliniska laboratorieutvärderingar utförda vid screening och intagningsdagen. En enda upprepad mätning/test kan utföras för att bekräfta valbarhet baserat på initiala vitala tecken, EKG eller abnormiteter i kliniska laboratorietester.

  3. Kroppsmassaindex (BMI) ≥ 18,0 och ≤ 30,0 kg/m2, och kroppsvikt ≥ 50 kg vid screening och Period 1 Dag -1. BMI = vikt (kg)/(höjd [m])2

  4. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod eller utöva abstinens från 2 veckor före studiestart till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg dokumenterad felfrekvens när den används konsekvent och korrekt, såsom: kondom plus användning av en intrauterin enhet; intrauterint system eller hormonell preventivmetod (oral, injicerad, implanterad eller transdermal) för sin kvinnliga partner; eller sexuell avhållsamhet. Hanar måste steriliseras kirurgiskt, eller gå med på att utöva sann avhållsamhet, eller använda acceptabel preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder, under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

  5. Män måste gå med på att inte donera spermier under studien och under 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Positivt graviditetstest eller ammar.

2. Historik eller förekomst av kliniskt signifikanta allergiska sjukdomar (förutom obehandlade,

   asymtomatiska, säsongsbetonade allergier) vid tidpunkten för screening enligt utredarens åsikt.

3. Historik eller förekomst av tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, är kända för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, såsom tidigare operationer i mag-tarmkanalen (inklusive avlägsnande av delar av magen, tarmen, lever eller bukspottkörtel). Deltagare som har en historia av kolecystektomi och blindtarmsoperation är berättigade till inskrivning.
4. Eventuella tecken och/eller symtom på akut sjukdom vid screening eller Dag -1.
5. Onormalt EKG i något av de enstaka EKG:n som samlats in vid screening eller dag -1, inklusive QTcF > 430 ms för män och > 450 ms för kvinnor, eller någon annan hjärtrytm än sinusrytm som tolkas av utredaren som kliniskt signifikant. En enda upprepad mätning kan utföras för att omvärdera EKG-avvikelser (dvs. för att bekräfta att en deltagare är berättigad). Alla enstaka EKG får inte vara kliniskt signifikanta för att kvalificera sig för registrering i studien.
6. Vilande bradykardi (HR < 45 bpm) eller vilo-takykardi (HR > 100 bpm) vid screening eller Dag -1. En enda upprepad mätning kan utföras för att omvärdera avvikelser från vitala tecken (dvs. för att bekräfta att en deltagare inte är berättigad). Var och en av avläsningarna får inte vara kliniskt signifikanta för att kvalificera sig för registrering i studien.
7. Hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck i vila (ryggläge) > 140 mmHg eller vilande diastoliskt blodtryck > 90 mmHg vid screening eller Dag -1. En enda upprepad mätning kan utföras för att omvärdera avvikelser från vitala tecken (dvs. för att bekräfta att en deltagare är berättigad). Var och en av avläsningarna får inte vara kliniskt signifikanta för att kvalificera sig för registrering i studien.
8. Användning av receptbelagda läkemedel (med undantag för preventivmedel), alla receptfria läkemedel inklusive växtbaserade preparat inklusive johannesört eller kosttillskott, eller alla läkemedel som inducerar eller hämmar studieläkemedelsspecifika CYP450(s) inom 14 dagar eller 5 halv- liv, beroende på vilket som är längre, före dag -1, eller kräver fortsatt användning under studiedeltagandet.
9. Tidigare exponering för voxelotor/Oxbryta® under den senaste månaden.
10. Kliniskt signifikant anemi, eller har donerat blod eller blodkomponenter som överstiger 400 ml inom 90 dagar före screening.
11. Positiv screening för humant immunbristvirus 1 (HIV-1) och HIV-2-antikroppar, hepatit A-virusantikropp, hepatit B-ytantigen eller hepatit C-virusantikropp.
12. Historik eller förekomst av kontraindikationer för användning av midazolam inklusive men inte begränsat till överkänslighet mot bensodiazepiner eller formuleringsingredienser, akut trångvinkelglaukom, myasthenia gravis, allvarlig andningsinsufficiens eller sömnapnésyndrom.
13. Dålig CYP2C9 eller CYP2C19 metaboliserare (bestäms vid screening eller tillgängliga historiska data).

14. Deltagaren har en allergi eller känslighet mot voxelotor, bupropion, repaglinid, flurbiprofen, omeprazol eller midazolam.

    Endast del B

15. Historik med statininducerad myopati eller allvarlig överkänslighetsreaktion mot andra 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A, reduktashämmare (statiner).
16. Heterozygota eller homozygota varianter av allelbärare av SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), som kodar för leverupptagstransportören OATP1B1, vilket resulterar i minskad transportaktivitet.
17. Deltagaren har en allergi eller känslighet mot voxelotor, metformin, furosemid eller rosuvastatin.