Studie interakce voxelotoru CYP a transportního koktejlu

Kritéria pro zařazení:

• 1. Muži nebo ženy ≥ 18 a ≤ 55 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.

  2. Žádné klinicky významné nálezy, jak bylo hodnoceno přezkoumáním lékařské a chirurgické anamnézy, hodnocením vitálních funkcí, 12svodovým elektrokardiogramem (EKG), fyzikálním vyšetřením a klinickými laboratorními hodnoceními provedenými při screeningu a v den přijetí. K potvrzení způsobilosti na základě počátečních vitálních funkcí, EKG nebo abnormalit klinických laboratorních testů lze provést jedno opakované měření/test.

  3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2 a tělesná hmotnost ≥ 50 kg při screeningu a období 1 den -1. BMI = hmotnost (kg)/(výška [m])2

  4. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce nebo praktikovat abstinenci od 2 týdnů před zahájením studie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která při důsledném a správném používání vede k nízké míře selhání, jako je: kondom plus použití nitroděložního tělíska; nitroděložní systém nebo hormonální metoda antikoncepce (orální, injekční, implantovaná nebo transdermální) pro jejich partnerku; nebo sexuální abstinence. Muži musí být chirurgicky sterilizováni nebo musí souhlasit s praktikováním skutečné abstinence nebo musí používat přijatelnou antikoncepci, pokud jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, po celou dobu studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

  5. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní těhotenský test nebo je laktující.

2. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných alergických onemocnění (kromě neléčených,

   asymptomatické, sezónní alergie) v době screeningu podle názoru zkoušejícího.

3. Anamnéza nebo přítomnost stavů, o kterých je podle názoru zkoušejícího známo, že interferují s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků, jako je předchozí chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu (včetně odstranění částí žaludku, střev, játra nebo slinivka břišní). Účastníci, kteří mají v anamnéze cholecystektomii a apendektomii, mají nárok na zápis.
4. Jakékoli známky a/nebo příznaky akutního onemocnění při screeningu nebo Dni -1.
5. Abnormální EKG v kterémkoli z jednotlivých EKG odebraných při screeningu nebo v den -1, včetně QTcF > 430 ms pro muže a > 450 ms pro ženy, nebo jakýkoli jiný srdeční rytmus než sinusový, který je zkoušejícím interpretován jako klinicky významný. K přehodnocení abnormalit EKG (tj. k potvrzení, že je účastník způsobilý) lze provést jedno opakované měření. Všechny jednotlivé EKG nesmí být klinicky významné, aby se kvalifikovaly pro zařazení do studie.
6. Klidová bradykardie (HR < 45 tepů za minutu) nebo klidová tachykardie (HR > 100 tepů za minutu) při screeningu nebo v den -1. K přehodnocení abnormalit vitálních funkcí (tj. k potvrzení, že účastník není způsobilý) lze provést jedno opakované měření. Každý z naměřených hodnot nesmí být klinicky významný, aby se kvalifikoval pro zařazení do studie.
7. Hypertenze, definovaná jako klidový (vleže) systolický krevní tlak (TK) > 140 mmHg nebo klidový diastolický TK > 90 mmHg při screeningu nebo den -1. K přehodnocení abnormalit vitálních funkcí (tj. k potvrzení, že je účastník způsobilý) lze provést jedno opakované měření. Každý z naměřených hodnot nesmí být klinicky významný, aby se kvalifikoval pro zařazení do studie.
8. Užívání léků na předpis (s výjimkou antikoncepce), jakýchkoli volně prodejných léků včetně rostlinných přípravků včetně třezalky tečkované nebo doplňků stravy nebo jakýchkoli léků, které indukují nebo inhibují CYP450(y) specifické pro studovaný lék během 14 dnů nebo 5 polovičních žije, podle toho, co je delší, před dnem -1 nebo vyžaduje další používání během účasti ve studii.
9. Předchozí expozice voxelotoru/Oxbryta® během posledního měsíce.
10. Klinicky významná anémie nebo darovaná krev nebo krevní složky přesahující 400 ml během 90 dnů před screeningem.
11. Pozitivní screening na protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 (HIV-1) a HIV-2, protilátky proti viru hepatitidy A, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti viru hepatitidy C.
12. Anamnéza nebo přítomnost kontraindikací k použití midazolamu včetně, ale bez omezení na ně, přecitlivělosti na benzodiazepiny nebo složky formulace, akutního glaukomu s úzkým úhlem, myasthenia gravis, těžké respirační insuficience nebo syndromu spánkové apnoe.
13. Slabý metabolizátor CYP2C9 nebo CYP2C19 (stanoveno screeningem nebo dostupnými historickými údaji).

14. Účastník má alergii nebo citlivost na voxelotor, bupropion, repaglinid, flurbiprofen, omeprazol nebo midazolam.

    Pouze část B

15. Statiny indukovaná myopatie nebo závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze na jiný 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A, inhibitory reduktázy (statiny).
16. Heterozygotní nebo homozygotní variantní alelové nosiče SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), kódující transportér jaterního vychytávání OATP1B1, což má za následek sníženou transportní aktivitu.
17. Účastník má alergii nebo citlivost na voxelotor, metformin, furosemid nebo rosuvastatin.