Voxelotor CYP og Transporter Cocktail Interaction Study

Inklusjonskriterier:

• 1. Menn eller kvinner ≥ 18 og ≤ 55 år inklusive, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.

  2. Ingen klinisk signifikante funn vurdert ved gjennomgang av medisinsk og kirurgisk historie, vurderinger av vitale tegn, 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG), fysisk undersøkelse og kliniske laboratorieevalueringer utført ved screening og innleggelsesdagen. En enkelt gjentatt måling/test kan utføres for å bekrefte kvalifisering basert på innledende vitale tegn, EKG eller unormale kliniske laboratorietester.

  3. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2, og kroppsvekt ≥ 50 kg ved screening og Periode 1 Dag -1. BMI = vekt (kg)/(høyde [m])2

  4. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode eller praktisere avholdenhet fra 2 uker før studiestart til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav dokumentert feilrate når den brukes konsekvent og riktig, slik som: kondom pluss bruk av intrauterin enhet; intrauterint system eller hormonell prevensjonsmetode (oral, injisert, implantert eller transdermal) for deres kvinnelige partner; eller seksuell avholdenhet. Menn må steriliseres kirurgisk, eller samtykke i å praktisere ekte avholdenhet, eller bruke akseptabel prevensjon hvis de er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

  5. Menn må samtykke i å ikke donere sæd under studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv graviditetstest eller ammer.

2. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante allergiske sykdommer (bortsett fra ubehandlede,

   asymptomatiske, sesongmessige allergier) på tidspunktet for screening etter etterforskerens mening.

3. Anamnese eller tilstedeværelse av tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av medikamenter, slik som tidligere operasjoner i mage-tarmkanalen (inkludert fjerning av deler av magen, tarmen, lever eller bukspyttkjertel). Deltakere som har en historie med kolecystektomi og appendektomi er kvalifisert for påmelding.
4. Eventuelle tegn og/eller symptomer på akutt sykdom ved screening eller dag -1.
5. Unormalt EKG i noen av enkelt-EKGene samlet ved screening eller dag -1, inkludert QTcF > 430 ms for menn og > 450 ms for kvinner, eller enhver annen hjerterytme enn sinusrytme som tolkes av etterforskeren til å være klinisk signifikant. En enkelt gjentatt måling kan utføres for å revurdere EKG-avvik (dvs. for å bekrefte at en deltaker er kvalifisert). Alle enkelt-EKG-ene må ikke være klinisk signifikante for å kvalifisere for opptak til studien.
6. Hvilebradykardi (HR < 45 bpm) eller hviletakykardi (HR > 100 bpm) ved screening eller dag -1. En enkelt gjentatt måling kan utføres for å revurdere vitale tegnavvik (dvs. for å bekrefte at en deltaker ikke er kvalifisert). Hver av målingene må ikke være klinisk signifikante for å kvalifisere for opptak til studiet.
7. Hypertensjon, definert som hvilende (liggende) systolisk blodtrykk (BP) > 140 mmHg eller hvilende diastolisk BP > 90 mmHg ved screening eller dag -1. En enkelt gjentatt måling kan utføres for å revurdere vitale tegnavvik (dvs. for å bekrefte at en deltaker er kvalifisert). Hver av målingene må ikke være klinisk signifikante for å kvalifisere for opptak til studiet.
8. Bruk av reseptbelagte medisiner (med unntak av prevensjon), alle reseptfrie legemidler inkludert urtepreparater inkludert johannesurt eller kosttilskudd, eller alle legemidler som induserer eller hemmer studielegemiddelspesifikke CYP450(er) innen 14 dager eller 5 halv- liv, avhengig av hva som er lengst, før dag -1, eller krever fortsatt bruk under studiedeltakelse.
9. Tidligere eksponering for voxelotor/Oxbryta® i løpet av den siste måneden.
10. Klinisk signifikant anemi, eller har donert blod eller blodkomponenter som overstiger 400 ml innen 90 dager før screening.
11. Positiv screening for humant immunsviktvirus 1 (HIV-1) og HIV-2-antistoffer, hepatitt A-virusantistoff, hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-virusantistoff.
12. Anamnese eller tilstedeværelse av kontraindikasjoner for bruk av midazolam, inkludert, men ikke begrenset til, overfølsomhet overfor benzodiazepiner eller formuleringsingredienser, akutt trangvinklet glaukom, myasthenia gravis, alvorlig respiratorisk insuffisiens eller søvnapnésyndrom.
13. Dårlig CYP2C9- eller CYP2C19-metabolisator (bestemt ved screening eller tilgjengelige historiske data).

14. Deltakeren har en allergi eller følsomhet overfor voxelotor, bupropion, repaglinid, flurbiprofen, omeprazol eller midazolam.

    Kun del B

15. Anamnese med statinindusert myopati eller alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor andre 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A, reduktasehemmere (statiner).
16. Heterozygote eller homozygote varianter av allelbærere av SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), som koder for hepatisk opptakstransportør OATP1B1, noe som resulterer i redusert transportaktivitet.
17. Deltakeren har en allergi eller følsomhet overfor voxelotor, metformin, furosemid eller rosuvastatin.