Voxelotor CYP- und Transporter-Cocktail-Interaktionsstudie

Einschlusskriterien:

• 1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 und ≤ 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

  2. Keine klinisch signifikanten Befunde, ermittelt durch Überprüfung der medizinischen und chirurgischen Anamnese, Beurteilung der Vitalfunktionen, 12-Kanal-Elektrokardiogramme (EKG), körperliche Untersuchung und klinische Laboruntersuchungen, die beim Screening und am Tag der Aufnahme durchgeführt wurden. Zur Bestätigung der Eignung kann eine einzelne wiederholte Messung/Test durchgeführt werden, basierend auf anfänglichen Vitalfunktionen, EKG oder Anomalien bei klinischen Labortests.

  3. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 und ≤ 30,0 kg/m2 und Körpergewicht ≥ 50 kg beim Screening und Zeitraum 1 Tag -1. BMI = Gewicht (kg)/(Größe [m])2

  4. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen oder ab 2 Wochen vor Studienbeginn bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Abstinenz praktizieren. Eine hochwirksame Verhütungsmethode wird als eine Methode definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen dokumentierten Ausfallrate führt, wie z. B.: Kondom plus Verwendung eines Intrauterinpessars; intrauterine oder hormonelle Verhütungsmethode (oral, injiziert, implantiert oder transdermal) für ihre Partnerin; oder sexuelle Abstinenz. Männer müssen während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments chirurgisch sterilisiert werden oder einer echten Abstinenz zustimmen oder akzeptable Verhütungsmittel anwenden, wenn sie mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.

  5. Männer müssen zustimmen, während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Positiver Schwangerschaftstest oder Stillzeit.

2. Anamnese oder Vorliegen klinisch bedeutsamer allergischer Erkrankungen (außer unbehandelten,

   asymptomatische, saisonale Allergien) zum Zeitpunkt des Screenings nach Meinung des Prüfarztes.

3. Anamnese oder Vorliegen von Erkrankungen, von denen nach Ansicht des Prüfers bekannt ist, dass sie die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen, wie z. B. frühere Operationen am Magen-Darm-Trakt (einschließlich der Entfernung von Teilen des Magens, Darms, Leber oder Bauchspeicheldrüse). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomien und Appendektomien.
4. Alle Anzeichen und/oder Symptome einer akuten Erkrankung beim Screening oder am Tag -1.
5. Abnormales EKG in einem der einzelnen EKGs, die beim Screening oder am Tag -1 erfasst wurden, einschließlich QTcF > 430 ms bei Männern und > 450 ms bei Frauen, oder ein anderer Herzrhythmus als der Sinusrhythmus, der vom Prüfer als klinisch signifikant interpretiert wird. Eine einzelne Wiederholungsmessung kann durchgeführt werden, um EKG-Anomalien neu zu bewerten (z. B. um zu bestätigen, dass ein Teilnehmer geeignet ist). Alle einzelnen EKGs dürfen nicht klinisch signifikant sein, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen.
6. Ruhebradykardie (HF < 45 Schläge pro Minute) oder Ruhetachykardie (HF > 100 Schläge pro Minute) beim Screening oder am Tag -1. Eine einzelne Wiederholungsmessung kann durchgeführt werden, um Anomalien der Vitalfunktionen neu zu bewerten (z. B. um zu bestätigen, dass ein Teilnehmer nicht teilnahmeberechtigt ist). Jeder der Messwerte darf nicht klinisch signifikant sein, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen.
7. Hypertonie, definiert als systolischer Ruheblutdruck (Rückenlage) > 140 mmHg oder diastolischer Ruheblutdruck > 90 mmHg beim Screening oder am Tag -1. Eine einzelne Wiederholungsmessung kann durchgeführt werden, um Anomalien der Vitalfunktionen neu zu bewerten (z. B. um zu bestätigen, dass ein Teilnehmer geeignet ist). Jeder der Messwerte darf nicht klinisch signifikant sein, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen.
8. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (mit Ausnahme von Empfängnisverhütungsmitteln), rezeptfreien Arzneimitteln, einschließlich Kräuterpräparaten, einschließlich Johanniskraut oder Nahrungsergänzungsmitteln, oder Arzneimitteln, die studienmedikamentenspezifische CYP450(s) induzieren oder hemmen, innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbzeiten. lebt, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag -1 oder erfordert eine fortgesetzte Verwendung während der Studienteilnahme.
9. Vorherige Exposition gegenüber Voxelotor/Oxbryta® innerhalb des letzten Monats.
10. Klinisch signifikante Anämie oder innerhalb der 90 Tage vor dem Screening Blut oder Blutbestandteile mit mehr als 400 ml gespendet wurden.
11. Positives Screening auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) und HIV-2, Hepatitis-A-Virus-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper.
12. Anamnese oder Vorliegen einer Kontraindikation für die Anwendung von Midazolam, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Überempfindlichkeit gegen Benzodiazepine oder Formulierungsbestandteile, akutes Engwinkelglaukom, Myasthenia gravis, schwere Ateminsuffizienz oder Schlafapnoe-Syndrom.
13. Schlechter CYP2C9- oder CYP2C19-Metabolisierer (bestimmt beim Screening oder anhand verfügbarer historischer Daten).

14. Der Teilnehmer hat eine Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber Voxelotor, Bupropion, Repaglinid, Flurbiprofen, Omeprazol oder Midazolam.

    Nur Teil B

15. Vorgeschichte einer Statin-induzierten Myopathie oder einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auf andere 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren (Statine).
16. Heterozygote oder homozygote Varianten-Allelträger von SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), die für den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 kodieren, was zu einer verringerten Transportaktivität führt.
17. Der Teilnehmer hat eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Voxelotor, Metformin, Furosemid oder Rosuvastatin.