Voxelotor CYP e Transporter Cocktail Interaction Study

Criterio di inclusione:

• 1. Maschi o femmine di età ≥ 18 e ≤ 55 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.

  2. Nessun risultato clinicamente significativo valutato mediante revisione della storia medica e chirurgica, valutazione dei segni vitali, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), esame fisico e valutazioni cliniche di laboratorio condotte allo screening e il giorno del ricovero. È possibile eseguire una singola misurazione/test ripetuto per confermare l'idoneità sulla base dei segni vitali iniziali, dell'ECG o delle anomalie dei test di laboratorio clinici.

  3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 e peso corporeo ≥ 50 kg allo screening e Periodo 1 Giorno -1. BMI = peso (kg)/(altezza [m])2

  4. Le donne in eta' fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o praticare l'astinenza da 2 settimane prima dell'inizio dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento documentato se usato in modo coerente e corretto come: preservativo più uso di un dispositivo intrauterino; sistema intrauterino o metodo contraccettivo ormonale (orale, iniettato, impiantato o transdermico) per la propria compagna; o l'astinenza sessuale. I maschi devono essere sterilizzati chirurgicamente, o accettare di praticare la vera astinenza, o utilizzare una contraccezione accettabile se sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

  5. I maschi devono accettare di non donare lo sperma durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Test di gravidanza positivo o allattamento.

2. Anamnesi o presenza di malattie allergiche clinicamente significative (ad eccezione di malattie non trattate,

   asintomatiche, allergie stagionali) al momento dello screening secondo il parere dello sperimentatore.

3. Anamnesi o presenza di condizioni che, a parere dello sperimentatore, sono note per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, come un precedente intervento chirurgico sul tratto gastrointestinale (inclusa la rimozione di parti dello stomaco, dell'intestino, fegato o pancreas). I partecipanti che hanno una storia di colecistectomia e appendicectomia sono idonei per l'arruolamento.
4. Eventuali segni e/o sintomi di malattia acuta allo screening o al giorno -1.
5. ECG anormale in uno qualsiasi dei singoli ECG raccolti allo screening o al giorno -1, incluso QTcF > 430 msec per i maschi e > 450 msec per le femmine, o qualsiasi ritmo cardiaco diverso dal ritmo sinusale interpretato dallo sperimentatore come clinicamente significativo. È possibile eseguire una singola misurazione ripetuta per rivalutare le anomalie dell'ECG (ovvero, per confermare che un partecipante è idoneo). Tutti i singoli ECG non devono essere clinicamente significativi per qualificarsi per l'arruolamento nello studio.
6. Bradicardia a riposo (FC < 45 bpm) o tachicardia a riposo (FC > 100 bpm) allo screening o al giorno -1. È possibile eseguire una singola misurazione ripetuta per rivalutare le anomalie dei segni vitali (ad esempio, per confermare che un partecipante non è idoneo). Ciascuna delle letture non deve essere clinicamente significativa per qualificarsi per l'arruolamento nello studio.
7. Ipertensione, definita come pressione arteriosa sistolica (PA) a riposo (supina) > 140 mmHg o pressione diastolica a riposo > 90 mmHg allo screening o al giorno -1. Una singola misurazione ripetuta può essere eseguita per rivalutare le anomalie dei segni vitali (cioè, per confermare che un partecipante è idoneo). Ciascuna delle letture non deve essere clinicamente significativa per qualificarsi per l'arruolamento nello studio.
8. Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica (ad eccezione della contraccezione), qualsiasi farmaco da banco, comprese le preparazioni a base di erbe, inclusa l'erba di San Giovanni o integratori dietetici, o qualsiasi farmaco che induca o inibisca il CYP450(i) specifico del farmaco oggetto dello studio entro 14 giorni o 5 emi- vive, qualunque sia più lungo, prima del Giorno -1, o richieda un uso continuato durante la partecipazione allo studio.
9. Precedente esposizione a voxelotor/Oxbryta® nell'ultimo mese.
10. Anemia clinicamente significativa o ha donato sangue o componenti del sangue superiori a 400 ml entro 90 giorni prima dello screening.
11. Screening positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV-1) e dell'HIV -2, dell'anticorpo del virus dell'epatite A, dell'antigene di superficie dell'epatite B o dell'anticorpo del virus dell'epatite C.
12. Anamnesi o presenza di controindicazioni all'uso di midazolam incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ipersensibilità alle benzodiazepine o agli ingredienti della formulazione, glaucoma acuto ad angolo chiuso, miastenia grave, insufficienza respiratoria grave o sindrome da apnea notturna.
13. Scarso metabolizzatore di CYP2C9 o CYP2C19 (determinato allo screening o dati storici disponibili).

14. Il partecipante ha un'allergia o sensibilità a voxelotor, bupropione, repaglinide, flurbiprofene, omeprazolo o midazolam.

    Solo parte B

15. Storia di miopatia indotta da statine o grave reazione di ipersensibilità ad altri 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A, inibitori della reduttasi (statine).
16. Portatori allelici varianti eterozigoti o omozigoti di SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), che codificano per il trasportatore di captazione epatica OATP1B1, con conseguente diminuzione dell'attività di trasporto.
17. - Il partecipante ha un'allergia o sensibilità a voxelotor, metformina, furosemide o rosuvastatina.