Voxelotor CYP en Transporter Cocktail Interaction Study

Inclusiecriteria:

• 1. Mannen of vrouwen ≥ 18 en ≤ 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

  2. Geen klinisch significante bevindingen zoals beoordeeld door beoordeling van de medische en chirurgische geschiedenis, beoordelingen van vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG), lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumevaluaties uitgevoerd bij screening en op de dag van opname. Een enkele herhaalde meting/test kan worden uitgevoerd om te bevestigen dat u in aanmerking komt op basis van de eerste vitale functies, ECG of afwijkingen in klinische laboratoriumtests.

  3. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2, en lichaamsgewicht ≥ 50 kg bij screening en Periode 1 Dag -1. BMI = gewicht (kg)/(lengte [m])2

  4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of onthouding te betrachten vanaf 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag gedocumenteerd faalpercentage bij consequent en correct gebruik, zoals: condoom plus gebruik van een spiraaltje; intra-uterien systeem of hormonale anticonceptiemethode (oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd of transdermaal) voor hun vrouwelijke partner; of seksuele onthouding. Mannen moeten chirurgisch worden gesteriliseerd, of ermee instemmen om echte onthouding te beoefenen, of aanvaardbare anticonceptie te gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, gedurende het hele onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  5. Mannetjes moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Positieve zwangerschapstest of geeft borstvoeding.

2. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante allergische ziekten (behalve onbehandelde,

   asymptomatische, seizoensgebonden allergieën) op het moment van screening naar de mening van de onderzoeker.

3. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aandoeningen waarvan, naar de mening van de onderzoeker, bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren, zoals eerdere operaties aan het maagdarmkanaal (inclusief verwijdering van delen van de maag, darm, lever of alvleesklier). Deelnemers met een voorgeschiedenis van cholecystectomie en appendectomie komen in aanmerking voor inschrijving.
4. Tekenen en/of symptomen van acute ziekte bij screening of dag -1.
5. Abnormaal ECG in een van de afzonderlijke ECG's die bij de screening of dag -1 zijn verzameld, inclusief QTcF > 430 msec voor mannen en > 450 msec voor vrouwen, of een ander hartritme dan sinusritme dat door de onderzoeker wordt geïnterpreteerd als klinisch significant. Een enkele herhaalde meting kan worden uitgevoerd om ECG-afwijkingen opnieuw te evalueren (dwz om te bevestigen dat een deelnemer in aanmerking komt). Alle afzonderlijke ECG's mogen niet klinisch significant zijn om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
6. Bradycardie in rust (HR < 45 bpm) of tachycardie in rust (HR > 100 bpm) bij screening of dag -1. Een enkele herhaalde meting kan worden uitgevoerd om afwijkingen van de vitale functies opnieuw te evalueren (dwz om te bevestigen dat een deelnemer niet in aanmerking komt). Elk van de metingen mag niet klinisch significant zijn om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
7. Hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) in rust (ligging) > 140 mmHg of diastolische bloeddruk in rust > 90 mmHg bij screening of dag -1. Een enkele herhaalde meting kan worden uitgevoerd om afwijkingen van vitale functies opnieuw te evalueren (dwz om te bevestigen dat een deelnemer in aanmerking komt). Elk van de metingen mag niet klinisch significant zijn om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
8. Gebruik van medicijnen op recept (met uitzondering van anticonceptie), vrij verkrijgbare medicijnen, waaronder kruidenpreparaten waaronder sint-janskruid of voedingssupplementen, of medicijnen die studiegeneesmiddelspecifieke CYP450('s) induceren of remmen binnen 14 dagen of 5 half- leeft, afhankelijk van welke langer is, vóór Dag -1, of vereist continu gebruik tijdens studiedeelname.
9. Eerdere blootstelling aan voxelotor/Oxbryta® in de afgelopen maand.
10. Klinisch significante bloedarmoede, of heeft binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening meer dan 400 ml bloed of bloedbestanddelen gedoneerd.
11. Positieve screening op humaan immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1) en HIV -2-antilichamen, hepatitis A-virusantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-virusantilichaam.
12. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van contra-indicatie voor het gebruik van midazolam, inclusief maar niet beperkt tot overgevoeligheid voor benzodiazepines of formuleringsingrediënten, acuut nauwekamerhoekglaucoom, myasthenia gravis, ernstige ademhalingsinsufficiëntie of slaapapneusyndroom.
13. Slechte CYP2C9- of CYP2C19-metaboliseerder (bepaald bij screening of beschikbare historische gegevens).

14. Deelnemer heeft een allergie of overgevoeligheid voor voxelotor, bupropion, repaglinide, flurbiprofen, omeprazol of midazolam.

    Alleen deel B

15. Geschiedenis van statine-geïnduceerde myopathie of ernstige overgevoeligheidsreactie op andere 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym A, reductaseremmers (statines).
16. Heterozygote of homozygote variante alleldragers van SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), die coderen voor de hepatische opnametransporter OATP1B1, resulterend in verminderde transportactiviteit.
17. Deelnemer heeft een allergie of overgevoeligheid voor voxelotor, metformine, furosemide of rosuvastatine.