Voxelotor CYP og Transporter Cocktail Interaction Study

Inklusionskriterier:

• 1. Mænd eller kvinder ≥ 18 og ≤ 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

  2. Ingen klinisk signifikante fund vurderet ved gennemgang af medicinsk og kirurgisk historie, vurderinger af vitale tegn, 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG), fysisk undersøgelse og kliniske laboratorieevalueringer udført ved screening og indlæggelsesdagen. En enkelt gentagen måling/test kan udføres for at bekræfte berettigelse baseret på indledende vitale tegn, EKG eller abnormiteter i kliniske laboratorietest.

  3. Body Mass Index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2, og kropsvægt ≥ 50 kg ved screening og Periode 1 Dag -1. BMI = vægt (kg)/(højde [m])2

  4. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode eller praktisere afholdenhed fra 2 uger før studiestart til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav dokumenteret fejlrate, når den anvendes konsekvent og korrekt, såsom: kondom plus brug af en intrauterin enhed; intrauterint system eller hormonel præventionsmetode (oral, injiceret, implanteret eller transdermal) til deres kvindelige partner; eller seksuel afholdenhed. Mænd skal steriliseres kirurgisk, eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller bruge acceptabel prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, under hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

  5. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv graviditetstest eller ammer.

2. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante allergiske sygdomme (undtagen ubehandlede,

   asymptomatiske, sæsonbestemte allergier) på tidspunktet for screeningen efter investigatorens mening.

3. Anamnese eller tilstedeværelse af tilstande, som efter efterforskerens mening vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, såsom tidligere operationer i mave-tarmkanalen (herunder fjernelse af dele af maven, tarmen, lever eller bugspytkirtel). Deltagere, der har en historie med kolecystektomi og blindtarmsoperation er berettiget til tilmelding.
4. Eventuelle tegn og/eller symptomer på akut sygdom ved screening eller Dag -1.
5. Unormalt EKG i et hvilket som helst af de enkelte EKG'er opsamlet ved screening eller dag -1, inklusive QTcF > 430 msek for mænd og > 450 msek for kvinder, eller enhver anden hjerterytme end sinusrytme, som af investigator fortolkes til at være klinisk signifikant. En enkelt gentagen måling kan udføres for at revurdere EKG-abnormaliteter (dvs. for at bekræfte, at en deltager er kvalificeret). Alle de enkelte EKG'er skal ikke være klinisk signifikante for at kvalificere sig til optagelse i undersøgelsen.
6. Hvilebradykardi (HR < 45 bpm) eller hviletakykardi (HR > 100 bpm) ved screening eller dag -1. En enkelt gentagen måling kan udføres for at revurdere abnormiteter i vitale tegn (dvs. for at bekræfte, at en deltager ikke er berettiget). Hver af aflæsningerne skal ikke være klinisk signifikante for at kvalificere sig til optagelse i undersøgelsen.
7. Hypertension, defineret som hvilende (liggende) systolisk blodtryk (BP) > 140 mmHg eller hvilende diastolisk BP > 90 mmHg ved screening eller Dag -1. En enkelt gentagen måling kan udføres for at revurdere abnormiteter i vitale tegn (dvs. for at bekræfte, at en deltager er kvalificeret). Hver af aflæsningerne skal ikke være klinisk signifikante for at kvalificere sig til optagelse i undersøgelsen.
8. Brug af receptpligtig medicin (med undtagelse af prævention), enhver håndkøbsmedicin, herunder urtepræparater, inklusive perikon eller kosttilskud, eller enhver medicin, der inducerer eller hæmmer studielægemiddelspecifik(e) CYP450(er) inden for 14 dage eller 5 halv- liv, alt efter hvad der er længst, før dag -1, eller kræver fortsat brug under studiedeltagelse.
9. Tidligere eksponering for voxelotor/Oxbryta® inden for den seneste måned.
10. Klinisk signifikant anæmi eller har doneret blod eller blodkomponenter, der overstiger 400 ml inden for 90 dage før screening.
11. Positiv screening for human immundefekt virus 1 (HIV-1) og HIV-2 antistoffer, hepatitis A virus antistof, hepatitis B overflade antigen eller hepatitis C virus antistof.
12. Anamnese eller tilstedeværelse af kontraindikation til brug af midazolam, herunder, men ikke begrænset til, overfølsomhed over for benzodiazepiner eller formuleringsingredienser, akut snævervinklet glaukom, myasthenia gravis, alvorlig respiratorisk insufficiens eller søvnapnøsyndrom.
13. Dårlig CYP2C9- eller CYP2C19-metabolisator (bestemt ved screening eller tilgængelige historiske data).

14. Deltageren har en allergi eller følsomhed over for voxelotor, bupropion, repaglinid, flurbiprofen, omeprazol eller midazolam.

    Kun del B

15. Anamnese med statin-induceret myopati eller alvorlig overfølsomhedsreaktion over for andre 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A, reduktasehæmmere (statiner).
16. Heterozygote eller homozygote varianter af allelbærere af SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), der koder for den hepatiske optagelsestransportør OATP1B1, hvilket resulterer i nedsat transportaktivitet.
17. Deltageren har en allergi eller følsomhed over for voxelotor, metformin, furosemid eller rosuvastatin.