Étude d'interaction Voxelotor CYP et Transporter Cocktail

Critère d'intégration:

• 1. Hommes ou femmes ≥ 18 et ≤ 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.

  2. Aucun résultat cliniquement significatif tel qu'évalué par l'examen des antécédents médicaux et chirurgicaux, les évaluations des signes vitaux, les électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations, l'examen physique et les évaluations de laboratoire clinique effectuées lors du dépistage et le jour de l'admission. Une seule mesure/test répété peut être effectué pour confirmer l'éligibilité en fonction des signes vitaux initiaux, de l'ECG ou des anomalies des tests de laboratoire clinique.

  3. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,0 et ≤ 30,0 kg/m2, et poids corporel ≥ 50 kg lors du dépistage et de la Période 1 Jour -1. IMC = poids (kg)/(taille [m])2

  4. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou pratiquer l'abstinence de 2 semaines avant le début de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec documenté lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, par exemple : un préservatif plus l'utilisation d'un dispositif intra-utérin ; système intra-utérin ou méthode de contraception hormonale (orale, injectée, implantée ou transdermique) pour leur partenaire féminine ; ou l'abstinence sexuelle. Les hommes doivent être stérilisés chirurgicalement ou accepter de pratiquer une véritable abstinence ou d'utiliser une contraception acceptable s'ils sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer, tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

  5. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Test de grossesse positif ou allaitante.

2. Antécédents ou présence de maladies allergiques cliniquement significatives (à l'exception des maladies non traitées,

   asymptomatiques, allergies saisonnières) au moment du dépistage de l'avis de l'investigateur.

3. Antécédents ou présence d'affections qui, de l'avis de l'investigateur, sont connues pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments, telles qu'une intervention chirurgicale antérieure sur le tractus gastro-intestinal (y compris l'ablation de parties de l'estomac, des intestins, foie ou pancréas). Les participants qui ont des antécédents de cholécystectomie et d'appendicectomie sont éligibles pour l'inscription.
4. Tout signe et/ou symptôme de maladie aiguë lors du dépistage ou du jour -1.
5. ECG anormal dans l'un des ECG recueillis lors du dépistage ou du jour -1, y compris QTcF> 430 msec pour les hommes et> 450 msec pour les femmes, ou tout rythme cardiaque autre que le rythme sinusal qui est interprété par l'investigateur comme étant cliniquement significatif. Une seule mesure répétée peut être effectuée pour réévaluer les anomalies de l'ECG (c'est-à-dire pour confirmer qu'un participant est éligible). Tous les ECG simples ne doivent pas être cliniquement significatifs pour être éligibles à l'inscription à l'étude.
6. Bradycardie au repos (FC < 45 bpm) ou tachycardie au repos (FC > 100 bpm) au dépistage ou au jour -1. Une seule mesure répétée peut être effectuée pour réévaluer les anomalies des signes vitaux (c'est-à-dire pour confirmer qu'un participant n'est pas éligible). Chacune des lectures ne doit pas être cliniquement significative pour être admissible à l'inscription à l'étude.
7. Hypertension, définie comme une pression artérielle systolique (TA) au repos (décubitus dorsal) > 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique au repos > 90 mmHg au moment du dépistage ou au jour -1. Une seule mesure répétée peut être effectuée pour réévaluer les anomalies des signes vitaux (c'est-à-dire pour confirmer qu'un participant est éligible). Chacune des lectures ne doit pas être cliniquement significative pour être admissible à l'inscription à l'étude.
8. Utilisation de médicaments sur ordonnance (à l'exception de la contraception), de tout médicament en vente libre, y compris les préparations à base de plantes, y compris le millepertuis ou les compléments alimentaires, ou de tout médicament induisant ou inhibant le (s) CYP450 spécifique du médicament à l'étude dans les 14 jours ou 5 demi- vit, selon la durée la plus longue, avant le jour -1, ou nécessite une utilisation continue pendant la participation à l'étude.
9. Exposition antérieure à voxelotor/Oxbryta® au cours du dernier mois.
10. Anémie cliniquement significative, ou a donné du sang ou des composants sanguins dépassant 400 ml dans les 90 jours précédant le dépistage.
11. Dépistage positif des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) et du VIH -2, des anticorps du virus de l'hépatite A, de l'antigène de surface de l'hépatite B ou des anticorps du virus de l'hépatite C.
12. Antécédents ou présence de contre-indications à l'utilisation du midazolam, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypersensibilité aux benzodiazépines ou aux ingrédients de la formulation, le glaucome aigu à angle fermé, la myasthénie grave, l'insuffisance respiratoire sévère ou le syndrome d'apnée du sommeil.
13. Mauvais métaboliseur du CYP2C9 ou du CYP2C19 (déterminé lors du dépistage ou des données historiques disponibles).

14. Le participant a une allergie ou une sensibilité au voxelotor, au bupropion, au répaglinide, au flurbiprofène, à l'oméprazole ou au midazolam.

    Partie B uniquement

15. Antécédents de myopathie induite par les statines ou de réaction d'hypersensibilité grave à d'autres 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A, inhibiteurs de la réductase (statines).
16. Porteurs hétérozygotes ou homozygotes d'allèles variants de SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), codant pour le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1, entraînant une diminution de l'activité de transport.
17. Le participant a une allergie ou une sensibilité au voxelotor, à la metformine, au furosémide ou à la rosuvastatine.