Voxelotor CYP e Estudo de Interação de Coquetel Transporter

Critério de inclusão:

• 1. Homens ou mulheres ≥ 18 e ≤ 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

  2. Sem achados clinicamente significativos avaliados pela revisão do histórico médico e cirúrgico, avaliações dos sinais vitais, eletrocardiogramas de 12 derivações (ECG), exame físico e avaliações laboratoriais clínicas realizadas na triagem e no dia da admissão. Uma única medição/teste repetido pode ser realizada para confirmar a elegibilidade com base nos sinais vitais iniciais, ECG ou anormalidades nos testes laboratoriais clínicos.

  3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 e peso corporal ≥ 50 kg na triagem e Período 1 Dia -1. IMC = peso (kg)/(altura [m])2

  4. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz ou praticar abstinência de 2 semanas antes do início do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Um método de contracepção altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha documentada quando usado de forma consistente e correta, como: preservativo mais uso de um dispositivo intra-uterino; sistema intrauterino ou método hormonal de contracepção (oral, injetável, implantado ou transdérmico) para sua parceira; ou abstinência sexual. Os homens devem ser esterilizados cirurgicamente, ou concordar em praticar abstinência verdadeira, ou usar contracepção aceitável se sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil, durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

  5. Os machos devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Teste de gravidez positivo ou está amamentando.

2. História ou presença de doenças alérgicas clinicamente significativas (exceto as não tratadas,

   alergias sazonais assintomáticas) no momento da triagem na opinião do investigador.

3. História ou presença de condições que, na opinião do investigador, são conhecidas por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, como cirurgia prévia no trato gastrointestinal (incluindo remoção de partes do estômago, intestino, fígado ou pâncreas). Os participantes com histórico de colecistectomia e apendicectomia são elegíveis para inscrição.
4. Quaisquer sinais e/ou sintomas de doença aguda na triagem ou no Dia -1.
5. ECG anormal em qualquer um dos ECGs individuais coletados na triagem ou Dia -1, incluindo QTcF > 430 mseg para homens e > 450 mseg para mulheres, ou qualquer ritmo cardíaco diferente do ritmo sinusal que seja interpretado pelo investigador como clinicamente significativo. Uma única medição repetida pode ser realizada para reavaliar as anormalidades do ECG (ou seja, para confirmar que um participante é elegível). Todos os ECGs individuais não devem ser clinicamente significativos para se qualificar para inclusão no estudo.
6. Bradicardia em repouso (FC < 45 bpm) ou taquicardia em repouso (FC > 100 bpm) na triagem ou Dia -1. Uma única medição repetida pode ser realizada para reavaliar as anormalidades dos sinais vitais (ou seja, para confirmar que um participante é inelegível). Cada uma das leituras não deve ser clinicamente significativa para se qualificar para inscrição no estudo.
7. Hipertensão, definida como pressão arterial sistólica (PA) em repouso (supina) > 140 mmHg ou PA diastólica em repouso > 90 mmHg na triagem ou Dia -1. Uma única medição repetida pode ser realizada para reavaliar as anormalidades dos sinais vitais (ou seja, para confirmar que um participante é elegível). Cada uma das leituras não deve ser clinicamente significativa para se qualificar para inscrição no estudo.
8. Uso de medicamentos prescritos (com exceção de contraceptivos), quaisquer medicamentos de venda livre, incluindo preparações à base de ervas, incluindo erva de São João ou suplementos dietéticos, ou quaisquer medicamentos que induzam ou inibam o(s) CYP450(s) específico(s) do medicamento do estudo dentro de 14 dias ou 5 meses vidas, o que for mais longo, antes do Dia -1, ou requer uso contínuo durante a participação no estudo.
9. Exposição prévia ao voxelotor/Oxbryta® no último mês.
10. Anemia clinicamente significativa ou doou sangue ou componentes sanguíneos superiores a 400 mL nos 90 dias anteriores à triagem.
11. Triagem positiva para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV-1) e HIV-2, anticorpo do vírus da hepatite A, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C.
12. História ou presença de contraindicação ao uso de midazolam, incluindo, entre outros, hipersensibilidade a benzodiazepínicos ou ingredientes da formulação, glaucoma agudo de ângulo estreito, miastenia gravis, insuficiência respiratória grave ou síndrome de apneia do sono.
13. Metabolizador CYP2C9 ou CYP2C19 deficiente (determinado na triagem ou dados históricos disponíveis).

14. O participante tem alergia ou sensibilidade a voxelotor, bupropiona, repaglinida, flurbiprofeno, omeprazol ou midazolam.

    Parte B apenas

15. História de miopatia induzida por estatina ou reação grave de hipersensibilidade a outros inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A, redutase (estatinas).
16. Portadores de alelos variantes heterozigotos ou homozigotos de SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), codificando o transportador de captação hepática OATP1B1, resultando em diminuição da atividade de transporte.
17. O participante tem alergia ou sensibilidade a voxelotor, metformina, furosemida ou rosuvastatina.