Estudio de interacción del cóctel de transporte y CYP de Voxelotor

Criterios de inclusión:

• 1. Varones o mujeres ≥ 18 y ≤ 55 años inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.

  2. No hay hallazgos clínicamente significativos evaluados mediante la revisión del historial médico y quirúrgico, evaluaciones de signos vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, examen físico y evaluaciones de laboratorio clínico realizadas en la selección y el día de la admisión. Se puede realizar una única medición/prueba repetida para confirmar la elegibilidad en función de las anomalías iniciales de los signos vitales, el ECG o las pruebas de laboratorio clínico.

  3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 30,0 kg/m2, y peso corporal ≥ 50 kg en la selección y el Período 1 Día -1. IMC = peso (kg)/(talla [m])2

  4. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz o practicar la abstinencia desde 2 semanas antes del inicio del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de falla documentada cuando se usa consistente y correctamente, como: condón más el uso de un dispositivo intrauterino; sistema intrauterino o método anticonceptivo hormonal (oral, inyectado, implantado o transdérmico) para su pareja femenina; o abstinencia sexual. Los hombres deben ser esterilizados quirúrgicamente, o aceptar practicar la verdadera abstinencia, o usar un método anticonceptivo aceptable si son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil, durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

  5. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Prueba de embarazo positiva o está en período de lactancia.

2. Antecedentes o presencia de enfermedades alérgicas clínicamente significativas (excepto las no tratadas,

   alergias estacionales asintomáticas) en el momento de la selección en opinión del investigador.

3. Antecedentes o presencia de condiciones que, en opinión del investigador, se sabe que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, como cirugía previa en el tracto gastrointestinal (incluida la extirpación de partes del estómago, intestino, hígado o páncreas). Los participantes que tienen antecedentes de colecistectomía y apendicectomía son elegibles para la inscripción.
4. Cualquier signo y/o síntoma de enfermedad aguda en la selección o el Día -1.
5. ECG anómalo en cualquiera de los ECG individuales recopilados en la selección o el Día -1, incluidos QTcF > 430 ms para hombres y > 450 ms para mujeres, o cualquier ritmo cardíaco distinto del ritmo sinusal que el investigador interprete como clínicamente significativo. Se puede realizar una sola medición repetida para reevaluar las anomalías del ECG (es decir, para confirmar que un participante es elegible). Todos los ECG individuales no deben ser clínicamente significativos para calificar para la inscripción en el estudio.
6. Bradicardia en reposo (FC < 45 lpm) o taquicardia en reposo (FC > 100 lpm) en la selección o el Día -1. Se puede realizar una sola medición repetida para reevaluar las anomalías de los signos vitales (es decir, para confirmar que un participante no es elegible). Cada una de las lecturas no debe ser clínicamente significativa para calificar para la inscripción en el estudio.
7. Hipertensión, definida como presión arterial sistólica (PA) en reposo (supina) > 140 mmHg o PA diastólica en reposo > 90 mmHg en la selección o en el Día -1. Se puede realizar una sola medición repetida para reevaluar las anomalías de los signos vitales (es decir, para confirmar que un participante es elegible). Cada una de las lecturas no debe ser clínicamente significativa para calificar para la inscripción en el estudio.
8. Uso de medicamentos recetados (con la excepción de la anticoncepción), cualquier medicamento de venta libre, incluidas las preparaciones a base de hierbas, incluida la hierba de San Juan o los suplementos dietéticos, o cualquier medicamento que induzca o inhiba el CYP450 específico del medicamento del estudio dentro de los 14 días o 5 días y medio. vidas, lo que sea más largo, antes del Día -1, o requiere un uso continuo durante la participación en el estudio.
9. Exposición previa a voxelotor/Oxbryta® en el último mes.
10. Anemia clínicamente significativa, o ha donado sangre o componentes sanguíneos que excedan los 400 ml dentro de los 90 días anteriores a la selección.
11. Detección positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y VIH-2, anticuerpos contra el virus de la hepatitis A, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C.
12. Antecedentes o presencia de contraindicaciones para el uso de midazolam, incluidos, entre otros, hipersensibilidad a las benzodiazepinas o a los ingredientes de la formulación, glaucoma agudo de ángulo estrecho, miastenia grave, insuficiencia respiratoria grave o síndrome de apnea del sueño.
13. Metabolizador deficiente de CYP2C9 o CYP2C19 (determinado en la selección o datos históricos disponibles).

14. El participante tiene alergia o sensibilidad al voxelotor, bupropión, repaglinida, flurbiprofeno, omeprazol o midazolam.

    Parte B solamente

15. Antecedentes de miopatía inducida por estatinas o reacción de hipersensibilidad grave a otros inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A, reductasa (estatinas).
16. Portadores heterocigóticos u homocigóticos del alelo variante de SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), que codifican el transportador de captación hepática OATP1B1, lo que da como resultado una disminución de la actividad de transporte.
17. El participante tiene alergia o sensibilidad al voxelotor, la metformina, la furosemida o la rosuvastatina.