Исследование взаимодействия Voxelotor CYP и Transporter Cocktail

Критерии включения:

• 1. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 и ≤ 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия.

  2. Отсутствие клинически значимых результатов, оцененных путем изучения истории болезни и хирургического анамнеза, оценки основных показателей жизнедеятельности, электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, физического осмотра и клинико-лабораторных оценок, проведенных при скрининге и в день поступления. Однократное повторное измерение/тест может быть выполнено для подтверждения приемлемости на основании исходных показателей жизнедеятельности, ЭКГ или отклонений от нормы клинических лабораторных тестов.

  3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 30,0 кг/м2 и масса тела ≥ 50 кг при скрининге и периоде 1 день -1. ИМТ = вес (кг)/(рост [м])2

  4. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции или практиковать воздержание от 2 недель до начала исследования до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой задокументированной частоте неудач при последовательном и правильном использовании, например: презерватив плюс использование внутриматочной спирали; внутриматочная система или гормональный метод контрацепции (пероральный, инъекционный, имплантированный или трансдермальный) для их партнерши; или половое воздержание. Мужчины должны быть хирургически стерилизованы, или согласиться практиковать истинное воздержание, или использовать приемлемую контрацепцию, если они ведут активную половую жизнь с партнершей детородного возраста, на протяжении всего исследования и в течение не менее 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

  5. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Положительный тест на беременность или кормление грудью.

2. В анамнезе или наличии клинически значимых аллергических заболеваний (кроме нелеченных,

   бессимптомная, сезонная аллергия) во время скрининга по мнению исследователя.

3. Наличие в анамнезе или наличие состояний, которые, по мнению исследователя, препятствуют всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств, например, предшествующие хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (включая удаление частей желудка, кишечника, печень или поджелудочная железа). Участники, перенесшие холецистэктомию и аппендэктомию в анамнезе, имеют право на участие.
4. Любые признаки и/или симптомы острого заболевания при скрининге или в День -1.
5. Аномальная ЭКГ на любой из отдельных ЭКГ, собранных при скрининге или в День -1, включая QTcF > 430 мс для мужчин и > 450 мс для женщин, или любой сердечный ритм, отличный от синусового ритма, который интерпретируется исследователем как клинически значимый. Однократное повторное измерение может быть выполнено для повторной оценки нарушений ЭКГ (т. е. для подтверждения того, что участник соответствует требованиям). Все отдельные ЭКГ не должны быть клинически значимыми для включения в исследование.
6. Брадикардия в покое (ЧСС < 45 уд/мин) или тахикардия в покое (ЧСС > 100 уд/мин) при скрининге или в День -1. Однократное повторное измерение может быть выполнено для повторной оценки аномалий основных показателей жизнедеятельности (т. е. для подтверждения того, что участник не соответствует требованиям). Каждое из показаний не должно быть клинически значимым для включения в исследование.
7. Гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) в покое (в положении лежа) > 140 мм рт. ст. или диастолическое АД в покое > 90 мм рт. ст. при скрининге или в День -1. Однократное повторное измерение может быть выполнено для повторной оценки аномалий основных показателей жизнедеятельности (т. е. для подтверждения того, что участник соответствует критериям). Каждое из показаний не должно быть клинически значимым для включения в исследование.
8. Использование лекарств, отпускаемых по рецепту (за исключением противозачаточных), любых безрецептурных препаратов, включая растительные препараты, включая зверобой или пищевые добавки, или любых препаратов, которые индуцируют или ингибируют специфические CYP450 исследуемого препарата в течение 14 дней или 5 полугодий. жизней, в зависимости от того, что больше, до дня -1 или требует продолжения использования во время участия в исследовании.
9. Предшествующее воздействие voxelotor/Oxbryta® в течение последнего месяца.
10. Клинически значимая анемия или объем донорской крови или компонентов крови, превышающий 400 мл, в течение 90 дней до скрининга.
11. Положительный скрининг на антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) и ВИЧ-2, антитела к вирусу гепатита А, поверхностный антиген гепатита В или антитела к вирусу гепатита С.
12. История или наличие противопоказаний к использованию мидазолама, включая, помимо прочего, гиперчувствительность к бензодиазепинам или ингредиентам препарата, острую закрытоугольную глаукому, тяжелую миастению, тяжелую дыхательную недостаточность или синдром апноэ во сне.
13. Плохой метаболизатор CYP2C9 или CYP2C19 (определяется при скрининге или имеющихся данных анамнеза).

14. У участника есть аллергия или чувствительность к вокселотору, бупропиону, репаглиниду, флурбипрофену, омепразолу или мидазоламу.

    Только часть Б

15. Статин-индуцированная миопатия или серьезная реакция гиперчувствительности на другие 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А, ингибиторы редуктазы (статины) в анамнезе.
16. Носители гетерозиготных или гомозиготных вариантных аллелей SLCO1B1 (c.521T>C, rs4149056), кодирующих печеночный переносчик OATP1B1, приводят к снижению транспортной активности.
17. У участника есть аллергия или чувствительность к вокселотору, метформину, фуросемиду или розувастатину.