KN 046 加瑞戈非尼治疗 MSS 转移性结直肠癌

纳入标准：

I01。受试者能够理解知情同意书、自愿参与并签署知情同意书。

I02。受试者签署知情同意书之日年龄≥18岁，性别不限。

I03。组织学证实的结直肠腺癌，包括印戒细胞癌和粘液腺癌。

I04。 根据 RECIST 1.1 标准，基线时应至少存在一处可测量或可评估的病变。 如果受试者在基线时只有一个可测量或可评估的病灶，则该病灶之前不得接受过放射治疗，或者在放射治疗完成后必须有显着进展的证据。

I05。 ECOG 性能状态为 0 或 1。 I06。 预期生存≥3个月。 I07。 可以使用存档的肿瘤组织样本或新鲜获得的肿瘤组织样本。

I08。育龄女性受试者或有育龄伴侣的男性受试者同意从第一次给药前 7 天至最后一次给药后 120 天使用高效避孕措施。 有生育能力的女性受试者必须在首次给药前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。

I09。受试者有能力并愿意遵守研究方案的访视、治疗计划、实验室测试和其他与研究相关的程序。

I10。在初次给药的前 7 天内，受试者应具有良好的器官功能：

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1.0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1.5×ULN 或 CrCl≥50mL/min（ Cockcroft-Gault 法） TBiL ≤ 1.5×ULN ALT 和 AST ≤3 ×ULN；肝转移患者ALT、AST≤5×ULN尿蛋白<2+；若尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白量<2g；INR、APTT、PT≤1.5×ULN

I11. 对于每个队列，既往治疗史必须满足以下条件：

A组：pMMR/MSS mCRC，无 BRAF V600E 突变，氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败，入组时无明确的活动性肝转移（由研究者根据病史和影像学判断）。

B 组：具有 BRAF V600E 突变的 pMMR/MSS mCRC，氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败。

C 组：未对标准一线或二线化疗不耐受或不适合或拒绝接受标准一线或二线化疗的 MSS mCRC。

排除标准：

E01。患有未经治疗的活动性脑转移或脑膜转移的受试者；如果受试者的脑转移已经得到治疗并且转移稳定（首次给药前至少4周的脑部成像显示稳定的病灶，并且没有新的神经系统症状的证据或神经系统症状已恢复到基线），则入组允许。

E02。首次给药前6个月内有胃肠道穿孔或瘘管病史的受试者。 如果穿孔或瘘管已接受切除或修复治疗，并且研究者判断疾病已恢复或好转，则允许入组。

E03。首次给药前28天或5个半衰期（以较短者为准）内接受过任何其他介入性临床试验或任何其他抗肿瘤治疗的受试者。 允许对骨转移进行姑息性放射治疗以缓解症状。

E04。首次给药前28天内接受过重大手术的受试者（例如腹部或胸部重大手术；不包括引流、诊断性穿刺或外周血管通路置换）。

E05。首次给药前14天内需要连续7天全身性皮质类固醇（≥10mg/天泼尼松或等效物）或免疫抑制治疗的受试者。 允许吸入或局部应用类固醇以及由于肾上腺功能不全而使用生理替代剂量的类固醇。 允许短期（≤7天）皮质类固醇用于预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如因暴露于过敏原而引起的迟发性超敏反应）。

E06。首次接种前28天内接种过活疫苗（包括减毒活疫苗）的受试者。

E07。患有间质性肺疾病或有非感染性肺炎病史、需要口服或静脉注射皮质类固醇治疗的受试者。

E08。研究开始前2年内患有活动性自身免疫性疾病且需要全身治疗的受试者或经研究者判断认为存在复发风险或计划接受自身免疫性疾病治疗的受试者。 排除包括 a) 不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、脱发、牛皮癣或湿疹）； b) 自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退，需要稳定剂量的激素替代治疗； c) 需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的1型糖尿病； d) 儿童期哮喘完全缓解，成年后无需干预； e) 研究者判断在没有外部触发因素的情况下疾病不会复发。

E09。 5年内有其他恶性肿瘤病史的受试者，不包括已治愈的皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、非浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为分期≤T2a、格里森评分≤6、前列腺-接受过治愈性治疗且未出现前列腺特异性抗原 (PSA) 生化复发的患者、原位宫颈癌/乳腺癌或林奇综合征患者的特异性抗原 (PSA) ≤ 10 ng/mL（如果测量）。

E10。患有未受控制的合并症的受试者，包括但不限于： a) 活动性 HBV 或 HCV 感染； b) 筛查期间 HBsAg 阳性和/或 HCV 抗体阳性的受试者必须接受 HBV DNA 和/或 HCV RNA 检测。 仅 HBV DNA ≤ 500 IU/mL（或 ≤ 2000 拷贝/mL）和/或 HCV RNA 阴性的受试者可以入组； HBV DNA 监测将由研究者根据试验期间受试者的状况自行决定； c) 已知的HIV感染或艾滋病史； d) 活动性结核病； e) 首次给药前28天内有活动性感染或全身使用抗感染药物超过1周；首次给药前 2 周内出现不明原因发烧； f) 未控制的高血压（静息血压≥160/100 mmHg）、有症状的充血性心力衰竭（NYHA II-IV）、6个月内不稳定心绞痛或心肌梗死，或存在QTc延长或心律失常的风险（基线QTc > 470 毫秒<Fridericia 方法校正>、难以校正的低钾血症、长 QT 综合征、静息心率 >100 bpm 的房颤或严重瓣膜性心脏病）； g) 经药物治疗后仍无法控制的活动性出血。

E11。既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤2级（NCI-CTCAE v5.0）或基线，脱发、皮肤色素沉着（任何水平允许）和需要生理替代的免疫相关不良反应（例如甲状腺功能减退症、垂体功能减退症、1 型糖尿病）。

E12。同种异体骨髓或器官移植史。 E13。 既往有过敏反应、超敏反应或对抗体药物不耐受的病史（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）。

E14。怀孕和/或哺乳期女性。 E15。 研究者认为可能影响研究药物治疗的安全性或依从性的其他情况，包括但不限于中度至大量胸膜/腹水/心包积液、无法纠正的胸膜/腹水/心包积液、肠梗阻或亚急性肠梗阻、精神障碍等。

E16。 既往接受过任何免疫检查点抑制剂或T细胞共刺激药物的治疗，包括但不限于PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG3以及其他免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗等。

E17。 既往接受过瑞戈非尼治疗。