KN 046 más Regorafenib en cáncer colorrectal metastásico MSS

Criterios de inclusión:

I01. Los sujetos pueden comprender el formulario de consentimiento informado, participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado.

I02. Los sujetos tienen ≥18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado, sin restricciones de género.

I03. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente, incluido el carcinoma de células en anillo de sello y el adenocarcinoma mucinoso.

I04. De acuerdo con los criterios RECIST 1.1, debe haber al menos una lesión medible o evaluable al inicio del estudio. Si el sujeto tiene solo una lesión medible o evaluable al inicio del estudio, la lesión no debe haber estado expuesta a radioterapia anteriormente, o debe haber evidencia de progresión significativa después de completar el tratamiento de radioterapia.

I05. Estado funcional ECOG de 0 o 1. I06. Supervivencia esperada ≥3 meses. I07. Están disponibles muestras de tejido tumoral archivadas o muestras de tejido tumoral recién obtenidas.

I08. Las mujeres en edad fértil o los hombres con parejas en edad fértil aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde 7 días antes de la primera dosis hasta 120 días después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.

I09. Los sujetos tienen la capacidad y la voluntad de cumplir con las visitas del protocolo del estudio, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio.

I 10. Dentro de los primeros 7 días de la dosis inicial, los sujetos deben tener una buena función orgánica:

HGB ≥ 80 g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN o CrCl≥50mL/min (método Cockcroft-Gault) TBiL ≤ 1,5×ULN ALT y AST ≤3 ×ULN； para pacientes con metástasis hepática ALT y AST ≤5 ×ULN proteína en orina <2+; si proteína en orina ≥ 2+, cantidad de proteína en orina de 24 horas <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. Para cada cohorte, el historial de tratamiento previo debe cumplir con las siguientes condiciones:

Cohorte A: pMMR/MSS mCRC sin mutación BRAF V600E, que fracasaron en los tratamientos con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y sin metástasis hepáticas activas definitivas en el momento de la inscripción (a juicio del investigador en función de la historia clínica y las imágenes).

Cohorte B: pMMR/MSS mCRC con mutación BRAF V600E, que fracasaron en los tratamientos con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

Cohorte C: MSS mCRC que no es intolerante o inadecuado para recibir quimioterapia estándar de primera o segunda línea o que se niega a recibirla.

Criterio de exclusión:

E01. Sujetos con metástasis cerebrales activas no tratadas o metástasis meníngeas; si las metástasis cerebrales del sujeto han sido tratadas y las metástasis son estables (imágenes cerebrales al menos 4 semanas antes de la primera dosis muestran lesiones estables y no hay evidencia de nuevos síntomas neurológicos o los síntomas neurológicos han regresado a la línea de base), entonces la inscripción es permitido.

E02. Sujetos con antecedentes de perforación gastrointestinal o fístula dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Si la perforación o fístula se trató con resección o reparación, y el investigador considera que la enfermedad se recuperó o mejoró, entonces se permite la inscripción.

E03. Sujetos que hayan recibido cualquier otro ensayo clínico intervencionista o cualquier otro tratamiento antitumoral dentro de los 28 días o 5 semividas antes de la primera dosis (lo que sea más corto). Se permite la radioterapia paliativa de las metástasis óseas para aliviar los síntomas.

E04. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (p. ej., cirugía mayor abdominal o torácica; excluyendo drenaje, punción diagnóstica o reemplazo de acceso vascular periférico).

E05. Sujetos que requieren corticosteroides sistémicos (≥10 mg/día de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora durante un período continuo de 7 días dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Se permiten esteroides inhalados o aplicados localmente y dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides debido a insuficiencia suprarrenal. Se permiten los corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos).

E06. Sujetos que hayan recibido vacunas vivas (incluidas las vacunas vivas atenuadas) en los 28 días anteriores a la primera dosis.

E07. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía no infecciosa que requieran tratamiento con corticosteroides orales o intravenosos.

E08. Sujetos con enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al inicio del estudio o aquellos considerados en riesgo de recurrencia o tratamiento planificado para enfermedades autoinmunes a juicio del investigador. Las exclusiones incluyen a) enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, alopecia, psoriasis o eczema); b) hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune, que requiere dosis estables de terapia de reemplazo hormonal; c) diabetes tipo 1 que requiere dosis estables de terapia de reemplazo de insulina; d) asma infantil totalmente resuelta sin necesidad de intervención en la edad adulta; e) el investigador juzga que la enfermedad no recidivará sin factores desencadenantes externos.

E09. Sujetos con antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años, excluyendo carcinoma de células escamosas de piel curado, carcinoma de células basales, carcinoma de vejiga no invasivo, cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤T2a, puntaje de Gleason ≤6 y cáncer de próstata). antígeno específico (PSA) ≤10 ng/mL (si se mide) en pacientes que se han sometido a un tratamiento curativo y no tienen recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico (PSA), carcinoma in situ de cuello uterino/mama o síndrome de Lynch.

E10. Sujetos con comorbilidades no controladas, que incluyen pero no se limitan a: a) infección activa por VHB o VHC; b) los sujetos con HBsAg positivo y/o anticuerpos contra el VHC positivos durante la selección deben someterse a pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC. Solo se pueden inscribir sujetos con ADN del VHB ≤500 UI/mL (o ≤2000 copias/mL) y/o ARN del VHC negativo; El control del ADN del VHB quedará a criterio del investigador en función del estado del sujeto durante el ensayo; c) antecedentes conocidos de infección por VIH o SIDA; d) tuberculosis activa; e) infección activa o uso sistémico de medicamentos antiinfecciosos durante más de 1 semana dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; fiebre de causa desconocida dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; f) hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥160/100 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA II-IV), angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o la presencia de prolongación del QTc o el riesgo de arritmia (QTc basal > 470 mseg <corrección del método Fridericia>, hipopotasemia difícil de corregir, síndrome de QT prolongado, fibrilación auricular con frecuencia cardíaca en reposo >100 lpm o enfermedad cardíaca valvular grave); g) sangrado activo que no se puede controlar después del tratamiento médico.

E11. La toxicidad de tratamientos antitumorales previos no se ha recuperado al Grado ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) o al valor inicial, excepto por alopecia, pigmentación de la piel (permitida en cualquier nivel) y reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario que requieren reemplazo fisiológico (p. ej., hipotiroidismo, hipopituitarismo, diabetes tipo 1).

E12. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órganos. E13. Antecedentes previos de reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad o intolerancia a los fármacos de anticuerpos (p. ej., reacciones alérgicas graves, hepatotoxicidad inmunomediada, trombocitopenia inmunomediada o anemia).

E14. Hembras gestantes y/o lactantes. E15. Otras condiciones que, en opinión del investigador, pueden afectar la seguridad o el cumplimiento del tratamiento con el fármaco del estudio, incluidas, entre otras, derrame pleural/ascitis/pericárdico de moderado a grande, derrame pleural/ascitis/pericárdico incorregible, obstrucción intestinal u obstrucción intestinal subaguda , trastornos psiquiátricos, etc.

E16. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios o fármacos coestimuladores de células T, incluidos, entre otros, PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 y otros inhibidores de puntos de control inmunitarios, vacunas terapéuticas, etc.

E17. Tratamiento previo con regorafenib.