KN 046 Plus Regorafenib u MSS metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

I01. Subjekty jsou schopny porozumět formuláři informovaného souhlasu, dobrovolně se zúčastnit a podepsat formulář informovaného souhlasu.

I02. Subjekty jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let, bez omezení pohlaví.

I03. Histologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom, včetně karcinomu signet ring cell carcinomu a mucinózního adenokarcinomu.

I04. Podle kritérií RECIST 1.1 by na začátku měla být alespoň jedna měřitelná nebo hodnotitelná léze. Pokud má subjekt na začátku pouze jednu měřitelnou nebo hodnotitelnou lézi, léze nesmí být dříve vystavena radioterapii nebo musí existovat důkaz o významné progresi po dokončení radioterapie.

I05. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1. I06. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce. I07. K dispozici jsou archivované vzorky nádorové tkáně nebo čerstvě získané vzorky nádorové tkáně.

I08. Ženy ve fertilním věku nebo muži s partnerkami ve fertilním věku souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce od 7 dnů před první dávkou do 120 dnů po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou.

I09. Subjekty mají schopnost a ochotu dodržovat návštěvy protokolu studie, plán léčby, laboratorní testy a další postupy související se studií.

I10. Během prvních 7 dnů od počátečního dávkování by subjekty měly mít dobrou orgánovou funkci:

HGB ≥ 80 g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN nebo CrCl≥50mL/min（ metoda Cockcroft-Gault） AST TBiL≤ 1,5×ULN ALT ×ULN； pro pacienty s jaterními metastázami ALT a AST ≤5 ×ULN protein v moči <2+；pokud protein v moči ≥ 2+；množství proteinu v moči za 24 hodin <2g； INR，APTT，PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. U každé kohorty musí předchozí léčebná historie splňovat následující podmínky:

Kohorta A: pMMR/MSS mCRC bez mutace BRAF V600E, u kterých selhala léčba fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem a bez definitivních aktivních jaterních metastáz při zařazení (posouzeno zkoušejícím na základě anamnézy a zobrazení).

Kohorta B: pMMR/MSS mCRC s mutací BRAF V600E, u kterých selhala léčba fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem.

Kohorta C: MSS mCRC, která netoleruje nebo není vhodná pro standardní chemoterapii první nebo druhé linie nebo ji odmítá.

Kritéria vyloučení:

E01. Subjekty s neléčenými aktivními mozkovými metastázami nebo meningeálními metastázami; pokud byly mozkové metastázy subjektu léčeny a metastázy jsou stabilní (zobrazení mozku alespoň 4 týdny před první dávkou ukazuje stabilní léze a neexistují žádné známky nových neurologických příznaků nebo se neurologické příznaky vrátily na výchozí hodnotu), pak je zařazení povoleno.

E02. Jedinci s anamnézou gastrointestinální perforace nebo píštěle během 6 měsíců před první dávkou. Pokud byla perforace nebo píštěl ošetřena resekcí nebo reparací a vyšetřovatel usoudí, že se nemoc uzdravila nebo zlepšila, je zařazení povoleno.

E03. Subjekty, které dostaly jakoukoli jinou intervenční klinickou studii nebo jinou protinádorovou léčbu během 28 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou (podle toho, co je kratší). Paliativní radioterapie kostních metastáz ke zmírnění symptomů je povolena.

E04. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou (např. velký břišní nebo hrudní chirurgický zákrok; s výjimkou drenáže, diagnostické punkce nebo náhrady periferního cévního přístupu).

E05. Subjekty, které vyžadují systémové kortikosteroidy (≥10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo imunosupresivní léčbu po nepřetržité 7denní období během 14 dnů před první dávkou. Jsou povoleny inhalační nebo lokálně aplikované steroidy a fyziologické substituční dávky steroidů z důvodu adrenální insuficience. Krátkodobé (≤7 dní) kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo léčbu neautoimunitních onemocnění (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená expozicí alergenům) jsou povoleny.

E06. Jedinci, kteří dostali živé vakcíny (včetně oslabených živých vakcín) během 28 dnů před první dávkou.

E07. Subjekty s intersticiální plicní chorobou nebo neinfekční pneumonií v anamnéze vyžadující perorální nebo intravenózní léčbu kortikosteroidy.

E08. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu během 2 let před zahájením studie nebo subjekty, u kterých se předpokládá riziko recidivy nebo plánované léčby autoimunitních onemocnění podle posouzení zkoušejícího. Vyloučení zahrnují a) kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém); b) hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou, vyžadující stabilní dávky hormonální substituční terapie; c) diabetes typu 1 vyžadující stabilní dávky inzulínové substituční terapie; d) dětské astma plně vyléčené bez nutnosti intervence v dospělosti; e) vyšetřovatel usoudí, že bez vnějších spouštěcích faktorů nedojde k recidivě onemocnění.

E09. Subjekty s anamnézou jiných maligních nádorů během 5 let, s výjimkou vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazaliomu, neinvazivního karcinomu močového měchýře, lokalizovaného nízkorizikového karcinomu prostaty (definovaného jako stadium ≤T2a, Gleasonovo skóre ≤6 a prostaty- specifický antigen (PSA) ≤10 ng/ml (pokud je naměřen) u pacientů, kteří podstoupili kurativní léčbu a nemají žádnou biochemickou recidivu prostatického specifického antigenu (PSA), in situ karcinom děložního čípku/prsu nebo Lynchův syndrom.

E10. Subjekty s nekontrolovanými komorbiditami, včetně, aniž by byl výčet omezující: a) aktivní infekce HBV nebo HCV; b) subjekty, které jsou HBsAg pozitivní a/nebo HCV protilátky pozitivní během screeningu, musí podstoupit testování HBV DNA a/nebo HCV RNA. Mohou být zapsáni pouze jedinci s HBV DNA ≤ 500 IU/ml (nebo ≤ 2 000 kopií/ml) a/nebo HCV RNA negativní; Monitorování HBV DNA bude na uvážení zkoušejícího na základě stavu subjektu během studie; c) známá infekce HIV nebo historie AIDS; d) aktivní tuberkulóza; e) aktivní infekce nebo systémové užívání protiinfekčních léků po dobu delší než 1 týden během 28 dnů před první dávkou; horečka neznámé příčiny během 2 týdnů před první dávkou; f) nekontrolovaná hypertenze (klidový krevní tlak ≥160/100 mmHg), symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců nebo přítomnost prodloužení QTc nebo riziko arytmie (výchozí QTc > 470 ms <korekce metodou Fridericia>, obtížně korigovatelná hypokalémie, syndrom dlouhého QT intervalu, fibrilace síní s klidovou srdeční frekvencí >100 tepů za minutu nebo těžké chlopenní onemocnění); g) aktivní krvácení, které nelze po lékařském ošetření zastavit.

E11. Toxicita z předchozí protinádorové léčby se nezvrátila na stupeň ≤ 2 (NCI-CTCAE v5.0) nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie, pigmentace kůže (povolené na jakékoli úrovni) a imunitních nežádoucích reakcí vyžadujících fyziologickou náhradu (např. hypopituitarismus, diabetes 1. typu).

E12. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů v anamnéze. E13. Předchozí anamnéza alergických reakcí, reakcí přecitlivělosti nebo nesnášenlivosti protilátek (např. závažné alergické reakce, imunitně zprostředkovaná hepatotoxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie).

E14. Březí a/nebo kojící samice. E15. Další stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit bezpečnost nebo soulad léčby studovaným lékem, včetně, ale bez omezení, středního až velkého pleurálního/ascitu/perikardiálního výpotku, nekorigovatelného pleurálního/ascitového/perikardiálního výpotku, střevní obstrukce nebo subakutní střevní obstrukce , psychiatrické poruchy atd.

E16. Předchozí léčba jakýmikoli inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo kostimulačními léky T-buněk, včetně, ale bez omezení na PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 a dalších inhibitorů imunitního kontrolního bodu, terapeutických vakcín atd.

E17. Předchozí léčba regorafenibem.