KN 046 Plus Regorafenib i MSS Metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

I01. Forsøkspersonene er i stand til å forstå skjemaet for informert samtykke, delta frivillig og signere skjemaet for informert samtykke.

I02. Forsøkspersonene er ≥18 år på dagen de signerer skjemaet for informert samtykke, uten kjønnsbegrensninger.

I03. Histologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom, inkludert signetringcellekarsinom og mucinøst adenokarsinom.

I04. I henhold til RECIST 1.1-kriteriene bør det være minst én målbar eller evaluerbar lesjon ved baseline. Hvis forsøkspersonen kun har én målbar eller evaluerbar lesjon ved baseline, må lesjonen ikke ha vært eksponert for strålebehandling tidligere, eller det må være tegn på betydelig progresjon etter fullført strålebehandling.

I05. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1. I06. Forventet overlevelse ≥3 måneder. I07. Arkiverte tumorvevsprøver eller nyinnhentede tumorvevsprøver er tilgjengelige.

I08. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder eller mannlige forsøkspersoner med partnere i fertil alder samtykker i å bruke svært effektiv prevensjon fra 7 dager før første dose til 120 dager etter siste dose. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose.

I09. Forsøkspersonene har evne og vilje til å overholde studieprotokollens besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studierelaterte prosedyrer.

I10. I løpet av de første 7 dagene etter innledende dosering skal forsøkspersonene ha god organfunksjon:

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN eller CrCl≥50mL/min（Cockcroft-Gault-metoden） TBiL ≤≤ 1,5×ULN ALT og 3×ULN ALT ×ULN； for pasienter med levermetastaser ALT og ASAT ≤5 ×ULN urinprotein <2+；hvis urinprotein ≥ 2+，24 timers urinproteinmengde <2g； INR， APTT，PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. For hver kohort må den tidligere behandlingshistorien oppfylle følgende betingelser:

Kohort A: pMMR/MSS mCRC uten BRAF V600E-mutasjon, som mislyktes i fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbehandlinger, og uten definitive aktive levermetastaser ved registrering (bedømt av etterforskeren basert på medisinsk historie og bildediagnostikk).

Kohort B: pMMR/MSS mCRC med BRAF V600E-mutasjon, som mislyktes i behandlinger med fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan.

Kohort C: MSS mCRC som ikke er intolerant eller uegnet for eller nekter å motta standard førstelinje- eller andrelinjekjemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

E01. Personer med ubehandlede aktive hjernemetastaser eller meningeale metastaser; hvis forsøkspersonens hjernemetastaser har blitt behandlet og metastasene er stabile (hjerneavbildning minst 4 uker før første dose viser stabile lesjoner, og det ikke er tegn på nye nevrologiske symptomer eller de nevrologiske symptomene har returnert til baseline), så er registreringen tillatt.

E02. Personer med en historie med gastrointestinal perforasjon eller fistel innen 6 måneder før første dose. Hvis perforasjonen eller fistelen har blitt behandlet med reseksjon eller reparasjon, og sykdommen vurderes å være gjenopprettet eller forbedret av etterforskeren, er registrering tillatt.

E03. Pasienter som har mottatt andre intervensjonelle kliniske studier eller annen antitumorbehandling innen 28 dager eller 5 halveringstider før første dose (den som er kortest). Palliativ strålebehandling for benmetastaser for å lindre symptomer er tillatt.

E04. Personer som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før første dose (f.eks. større abdominal- eller thoraxoperasjoner; unntatt drenering, diagnostisk punktering eller erstatning for perifer vaskulær tilgang).

E05. Pasienter som trenger systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressiv behandling i en sammenhengende 7-dagers periode innen 14 dager før første dose. Inhalerte eller lokalt påførte steroider og fysiologiske erstatningsdoser av steroider på grunn av binyrebarksvikt er tillatt. Kortvarige (≤7 dager) kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller behandling av ikke-autoimmune sykdommer (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av eksponering for allergener) er tillatt.

E06. Personer som har fått levende vaksiner (inkludert svekkede levende vaksiner) innen 28 dager før første dose.

E07. Personer med interstitiell lungesykdom eller en historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever oral eller intravenøs kortikosteroidbehandling.

E08. Personer med aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling innen 2 år før starten av studien eller de som vurderes å ha en risiko for tilbakefall eller planlagt behandling for autoimmune sykdommer som bedømt av etterforskeren. Utelukkelser inkluderer a) hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, alopecia, psoriasis eller eksem); b) hypotyreose forårsaket av autoimmun tyreoiditt, som krever stabile doser av hormonerstatningsterapi; c) type 1 diabetes som krever stabile doser insulinerstatningsterapi; d) astma hos barn løst helt uten behov for intervensjon i voksen alder; e) utrederen vurderer at sykdommen ikke vil få tilbakefall uten ytre utløsende faktorer.

E09. Personer med en historie med andre ondartede svulster innen 5 år, unntatt kurert plateepitelkarsinom i huden, basalcellekarsinom, ikke-invasivt blærekarsinom, lokalisert lavrisiko prostatakreft (definert som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og prostata- spesifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml (hvis målt) hos pasienter som har gjennomgått kurativ behandling og ikke har biokjemisk tilbakefall av prostataspesifikt antigen (PSA)), in situ cervikal/brystkarsinom eller Lynch syndrom.

E10. Personer med ukontrollerte komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til: a) aktiv HBV- eller HCV-infeksjon; b) forsøkspersoner som er HBsAg-positive og/eller HCV-antistoff-positive under screening, må gjennomgå HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-testing. Kun personer med HBV-DNA ≤500 IE/ml (eller ≤2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA-negativ kan registreres; HBV DNA-overvåking vil være etter etterforskerens skjønn basert på forsøkspersonens tilstand under forsøket; c) kjent HIV-infeksjon eller AIDS-historie; d) aktiv tuberkulose; e) aktiv infeksjon eller systemisk bruk av anti-infeksjonsmedisiner i mer enn 1 uke innen 28 dager før første dose; feber av ukjent årsak innen 2 uker før første dose; f) ukontrollert hypertensjon (hvilende blodtrykk ≥160/100 mmHg), symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA II-IV), ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder, eller tilstedeværelse av QTc-forlengelse eller risiko for arytmi (baseline QTc > 470 msek <Fridericia-metodekorreksjon>, hypokalemi som er vanskelig å korrigere, langt QT-syndrom, atrieflimmer med hvilepuls >100 bpm eller alvorlig hjerteklaffsykdom); g) aktiv blødning som ikke kan kontrolleres etter medisinsk behandling.

E11. Toksisitet fra tidligere antitumorbehandlinger har ikke kommet seg tilbake til grad ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline, bortsett fra alopecia, hudpigmentering (tillatt på alle nivåer) og immunrelaterte bivirkninger som krever fysiologisk erstatning (f.eks. hypotyreose, hypopituitarisme, type 1 diabetes).

E12. Anamnese med allogen benmarg eller organtransplantasjon. E13. Tidligere allergiske reaksjoner, overfølsomhetsreaksjoner eller intoleranse mot antistoffmedisiner (f.eks. alvorlige allergiske reaksjoner, immunmediert levertoksisitet, immunmediert trombocytopeni eller anemi).

E14. Drektige og/eller ammende kvinner. E15. Andre tilstander som etter etterforskerens mening kan påvirke sikkerheten eller etterlevelsen av studiemedikamentbehandlingen, inkludert, men ikke begrenset til, moderat til stor pleural/ascites/pericardial effusjon, ukorrigerbar pleural/ascites/pericardial effusjon, intestinal obstruksjon eller subakutt intestinal obstruksjon , psykiatriske lidelser, etc.

E16. Tidligere behandling med eventuelle immunkontrollpunkthemmere eller T-celle-kostimulerende legemidler, inkludert men ikke begrenset til PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 og andre immunkontrollpunkthemmere, terapeutiske vaksiner, etc.

E17. Tidligere behandling med regorafenib.