KN 046 плюс регорафениб при MSS метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

I01. Субъекты могут понимать форму информированного согласия, добровольно участвовать и подписывать форму информированного согласия.

I02. Субъектам ≥18 лет на день подписания формы информированного согласия без ограничений по признаку пола.

I03. Гистологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома, включая перстневидно-клеточную карциному и муцинозную аденокарциному.

I04. В соответствии с критериями RECIST 1.1 на исходном уровне должно быть по крайней мере одно измеримое или оцениваемое поражение. Если у субъекта имеется только одно измеримое или оцениваемое поражение на исходном уровне, это поражение не должно ранее подвергаться лучевой терапии или должны быть признаки значительного прогрессирования после завершения лучевой терапии.

I05. Статус производительности ECOG 0 или 1. I06. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев. I07. Доступны архивные образцы опухолевой ткани или свежеполученные образцы опухолевой ткани.

I08. Субъекты женского пола детородного возраста или субъекты мужского пола с партнерами детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективную контрацепцию за 7 дней до первой дозы и до 120 дней после последней дозы. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы.

I09. Субъекты имеют возможность и желание соблюдать посещения протокола исследования, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры, связанные с исследованием.

I10. В течение первых 7 дней после первоначального приема у субъектов должна быть хорошая функция органов:

HGB ≥ 80 г/л NEU ≥ 1,0*10^9/л PLT ≥ 75*10^9/л Cr≤1,5×ВГН или CrCl≥50 мл/мин (метод Кокрофта-Голта) TBiL ≤ 1,5×ВГН АЛТ и АСТ ≤3 ×ВГН； для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5 ×ВГН белок мочи <2+; если белок мочи ≥ 2+, количество белка в моче за 24 часа <2г； МНО， АЧТВ，ПВ ≤ 1,5 ×ВГН

I11. Для каждой когорты предыдущая история лечения должна соответствовать следующим условиям:

Когорта A: pMMR/MSS мКРР без мутации BRAF V600E, с неудачным лечением фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом и без явных активных метастазов в печень на момент включения (оценка исследователя на основании истории болезни и визуализации).

Группа B: pMMR/MSS мКРР с мутацией BRAF V600E, у которых лечение фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом оказалось неэффективным.

Когорта C: MSS mCRC, у которых нет непереносимости, непригодности или отказа от стандартной химиотерапии первой или второй линии.

Критерий исключения:

Е01. Субъекты с нелеченными активными метастазами в головной мозг или менингеальными метастазами; если метастазы в головной мозг субъекта прошли лечение и метастазы стабильны (визуализация головного мозга не менее чем за 4 недели до первой дозы показывает стабильные поражения, и нет признаков новых неврологических симптомов или неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), тогда зачисление допустимый.

Е02. Субъекты с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищами в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы. Если перфорация или фистула были вылечены с помощью резекции или пластики, и исследователь считает, что заболевание выздоровело или улучшилось, то допускается зачисление.

Е03. Субъекты, которые получили любое другое интервенционное клиническое исследование или любое другое противоопухолевое лечение в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы (в зависимости от того, что короче). Разрешена паллиативная лучевая терапия метастазов в кости для облегчения симптомов.

Е04. Субъекты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства в течение 28 дней до введения первой дозы (например, обширные абдоминальные или торакальные операции, за исключением дренирования, диагностической пункции или замены периферического сосудистого доступа).

Е05. Субъекты, которым требуются системные кортикостероиды (преднизолон ≥10 мг/день или эквивалент) или иммуносупрессивная терапия в течение непрерывного 7-дневного периода в течение 14 дней до первой дозы. Разрешены ингаляционные или местно применяемые стероиды и физиологические заместительные дозы стероидов в связи с надпочечниковой недостаточностью. Разрешены краткосрочные (≤7 дней) кортикостероиды для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или лечения неаутоиммунных заболеваний (например, замедленной реакции гиперчувствительности, вызванной воздействием аллергенов).

Е06. Субъекты, получившие живые вакцины (включая аттенуированные живые вакцины) в течение 28 дней до первой дозы.

Е07. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или неинфекционной пневмонией в анамнезе, нуждающиеся в пероральном или внутривенном лечении кортикостероидами.

Е08. Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями, требующие системного лечения в течение 2 лет до начала исследования, или лица, считающиеся подверженными риску рецидива или планового лечения аутоиммунных заболеваний по оценке исследователя. Исключения включают а) кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, алопеция, псориаз или экзема); б) гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требующий стабильных доз заместительной гормональной терапии; в) сахарный диабет 1 типа, требующий стабильных доз заместительной терапии инсулином; г) детская астма полностью разрешилась без необходимости вмешательства во взрослом возрасте; д) исследователь считает, что без внешних провоцирующих факторов болезнь не рецидивирует.

Е09. Субъекты с другими злокачественными опухолями в анамнезе в течение 5 лет, за исключением вылеченного плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточного рака, неинвазивного рака мочевого пузыря, локализованного рака предстательной железы низкого риска (определяется как стадия ≤T2a, оценка по шкале Глисона ≤6 и рак предстательной железы). специфический антиген (ПСА) ≤10 нг/мл (при измерении) у пациентов, прошедших радикальное лечение и не имеющих биохимического рецидива простат-специфического антигена (ПСА)), карциномы шейки матки/молочной железы in situ или синдрома Линча.

Е10. Субъекты с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, включая, помимо прочего: а) активную инфекцию ВГВ или ВГС; b) субъекты, которые во время скрининга оказались положительными на HBsAg и/или на антитела к ВГС, должны пройти тестирование ДНК ВГВ и/или РНК ВГС. Могут быть зачислены только субъекты с ДНК ВГВ ≤500 МЕ/мл (или ≤2000 копий/мл) и/или РНК ВГС отрицательным; Мониторинг ДНК ВГВ будет осуществляться по усмотрению исследователя в зависимости от состояния субъекта во время исследования; в) известная ВИЧ-инфекция или СПИД в анамнезе; г) активный туберкулез; д) активная инфекция или системное применение противоинфекционных препаратов в течение более 1 недели в течение 28 дней до первой дозы; лихорадка неизвестной причины в течение 2 недель до первой дозы; е) неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление в покое ≥160/100 мм рт.ст.), симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, либо наличие удлинения интервала QTc, либо риск аритмии (исходный QTc > 470 мс <коррекция по методу Фридериции>, трудно поддающаяся коррекции гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений в покое >100 ударов в минуту или тяжелое поражение клапанов сердца); ж) активное кровотечение, которое невозможно остановить после медикаментозного лечения.

Е11. Токсичность от предыдущего противоопухолевого лечения не восстановилась до степени ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) или до исходного уровня, за исключением алопеции, пигментации кожи (допускается на любом уровне) и иммунных побочных реакций, требующих физиологической замены (например, гипотиреоз, гипопитуитаризм, сахарный диабет 1 типа).

Е12. Аллогенная трансплантация костного мозга или органов в анамнезе. Е13. Наличие в анамнезе аллергических реакций, реакций гиперчувствительности или непереносимости препаратов антител (например, тяжелые аллергические реакции, иммуноопосредованная гепатотоксичность, иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия).

Е14. Беременные и/или кормящие женщины. Е15. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение режима лечения исследуемым препаратом, включая, помимо прочего, плевральный/асцит/перикардиальный выпот от умеренного до крупного, некорригируемый плевральный/асцит/перикардиальный выпот, кишечную непроходимость или подострую кишечную непроходимость , психические расстройства и др.

Е16. Предшествующее лечение любыми ингибиторами иммунных контрольных точек или костимулирующими препаратами Т-клеток, включая, помимо прочего, PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 и другие ингибиторы иммунных контрольных точек, терапевтические вакцины и т. д.

Е17. Предшествующее лечение регорафенибом.