KN 046 Plus Regorafenib bij MSS gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

I01. Proefpersonen kunnen het geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, vrijwillig deelnemen en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.

I02. Proefpersonen zijn ≥18 jaar oud op de dag van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming, zonder geslachtsbeperkingen.

I03. Histologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom, inclusief zegelringcelcarcinoom en mucineus adenocarcinoom.

I04. Volgens de RECIST 1.1-criteria moet er bij baseline ten minste één meetbare of evalueerbare laesie zijn. Als de proefpersoon bij aanvang slechts één meetbare of evalueerbare laesie heeft, mag de laesie niet eerder zijn blootgesteld aan radiotherapie, of moet er bewijs zijn van significante progressie na voltooiing van de radiotherapiebehandeling.

I05. ECOG prestatiestatus van 0 of 1. I06. Verwachte overleving ≥3 maanden. I07. Gearchiveerde tumorweefselmonsters of vers verkregen tumorweefselmonsters zijn beschikbaar.

I08. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden of mannelijke proefpersonen met partners die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 7 dagen vóór de eerste dosis tot 120 dagen na de laatste dosis. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

I09. Proefpersonen hebben het vermogen en de bereidheid om te voldoen aan de bezoeken van het onderzoeksprotocol, het behandelplan, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde procedures.

I10. Binnen de eerste 7 dagen na de eerste dosering moeten proefpersonen een goede orgaanfunctie hebben:

HGB ≥ 80 g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN of CrCl≥50 ml/min (methode Cockcroft-Gault) TBiL ≤ 1,5×ULN ALT en AST ≤3 ×ULN； voor patiënten met levermetastasen ALAT en ASAT ≤5 ×ULN urine-eiwit <2+; als urine-eiwit ≥ 2+, 24-uurs urine-eiwithoeveelheid <2g; INR, APTT,PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. Per cohort moet de voorgeschiedenis van de behandeling aan de volgende voorwaarden voldoen:

Cohort A: pMMR/MSS mCRC zonder BRAF V600E-mutatie, bij wie behandelingen met fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan niet aansloegen, en zonder definitieve actieve levermetastasen bij inschrijving (beoordeeld door de onderzoeker op basis van medische voorgeschiedenis en beeldvorming).

Cohort B: pMMR/MSS mCRC met BRAF V600E-mutatie, bij wie behandelingen met fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan faalden.

Cohort C: MSS mCRC die niet intolerant of ongeschikt is voor of weigert standaard eerstelijns- of tweedelijns chemotherapie te ontvangen.

Uitsluitingscriteria:

E01. Proefpersonen met onbehandelde actieve hersenmetastasen of meningeale metastasen; als de hersenmetastasen van de proefpersoon zijn behandeld en de metastasen stabiel zijn (beeldvorming van de hersenen ten minste 4 weken voor de eerste dosis toont stabiele laesies, en er is geen bewijs van nieuwe neurologische symptomen of de neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), dan is inschrijving toegestaan.

E02. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie of fistel binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Als de perforatie of fistel is behandeld met resectie of herstel en de onderzoeker oordeelt dat de ziekte is hersteld of verbeterd, dan is inschrijving toegestaan.

E03. Proefpersonen die een andere interventionele klinische studie of een andere antitumorbehandeling hebben ondergaan binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis (afhankelijk van welke korter is). Palliatieve radiotherapie voor botmetastasen om de symptomen te verlichten is toegestaan.

E04. Proefpersonen die binnen 28 dagen vóór de eerste dosis een grote operatie hebben ondergaan (bijv. een grote buik- of borstkasoperatie; met uitzondering van drainage, diagnostische punctie of vervanging van perifere vasculaire toegang).

E05. Proefpersonen die systemische corticosteroïden (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of immunosuppressieve therapie nodig hebben gedurende een aaneengesloten periode van 7 dagen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis. Geïnhaleerde of lokaal toegediende steroïden en fysiologische vervangingsdoses van steroïden als gevolg van bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan. Kortdurende (≤7 dagen) corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door blootstelling aan allergenen) zijn toegestaan.

E06. Proefpersonen die binnen 28 dagen vóór de eerste dosis levende vaccins (inclusief verzwakte levende vaccins) hebben gekregen.

E07. Proefpersonen met interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die orale of intraveneuze behandeling met corticosteroïden vereisen.

E08. Proefpersonen met actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling nodig hebben binnen 2 jaar voor aanvang van de studie of degenen die een risico lopen op herhaling of geplande behandeling voor auto-immuunziekten zoals beoordeeld door de onderzoeker. Uitsluitingen omvatten a) huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. vitiligo, alopecia, psoriasis of eczeem); b) hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immune thyroïditis, waarvoor stabiele doses hormoonvervangingstherapie nodig zijn; c) type 1-diabetes waarvoor stabiele doses insulinesubstitutietherapie nodig zijn; d) Astma bij kinderen is volledig verdwenen zonder dat ingrijpen op volwassen leeftijd nodig is; e) de onderzoeker oordeelt dat de ziekte niet terugvalt zonder uitlokkende factoren van buitenaf.

E09. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar, uitgezonderd genezen plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, niet-invasief blaascarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 en prostaat- specifiek antigeen (PSA) ≤10 ng/ml (indien gemeten) bij patiënten die curatieve behandeling hebben ondergaan en geen biochemisch recidief van prostaatspecifiek antigeen (PSA)), in situ cervicaal/borstcarcinoom of Lynch-syndroom hebben.

E10. Proefpersonen met ongecontroleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot: a) actieve HBV- of HCV-infectie; b) proefpersonen die tijdens de screening HBsAg-positief en/of HCV-antilichaampositief zijn, moeten een HBV-DNA- en/of HCV-RNA-test ondergaan. Alleen proefpersonen met HBV DNA ≤500 IE/ml (of ≤2000 kopieën/ml) en/of HCV RNA-negatief kunnen worden ingeschreven; HBV-DNA-monitoring vindt plaats naar goeddunken van de onderzoeker op basis van de toestand van de proefpersoon tijdens het onderzoek; c) bekende HIV-infectie of AIDS-geschiedenis; d) actieve tuberculose; e) actieve infectie of systemisch gebruik van anti-infectiemiddelen gedurende meer dan 1 week binnen 28 dagen vóór de eerste dosis; koorts van onbekende oorzaak binnen 2 weken voor de eerste dosis; f) ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk in rust ≥160/100 mmHg), symptomatisch congestief hartfalen (NYHA II-IV), instabiele angina of myocardinfarct binnen 6 maanden, of de aanwezigheid van QTc-verlenging of het risico op aritmie (basislijn QTc > 470 msec <Fridericia-methodecorrectie>, moeilijk te corrigeren hypokaliëmie, lang QT-syndroom, atriumfibrilleren met hartfrequentie in rust >100 spm, of ernstige hartklepaandoening); g) actieve bloeding die niet onder controle kan worden gebracht na medische behandeling.

E11. Toxiciteit van eerdere antitumorbehandelingen is niet hersteld tot graad ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) of baseline, behalve alopecia, huidpigmentatie (toegestaan ​​op elk niveau) en immuungerelateerde bijwerkingen die fysiologische vervanging vereisen (bijv. hypopituïtarisme, diabetes type 1).

E12. Geschiedenis van allogene beenmerg- of orgaantransplantatie. E13. Voorgeschiedenis van allergische reacties, overgevoeligheidsreacties of intolerantie voor antilichaamgeneesmiddelen (bijv. Ernstige allergische reacties, immuungemedieerde hepatotoxiciteit, immuungemedieerde trombocytopenie of bloedarmoede).

E14. Zwangere en/of zogende teven. E15. Andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid of therapietrouw van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot matige tot grote pleurale/ascites/pericardiale effusie, niet-corrigeerbare pleurale/ascites/pericardiale effusie, darmobstructie of subacute darmobstructie , psychiatrische stoornissen enz.

E16. Eerdere behandeling met immuuncontrolepuntremmers of co-stimulerende T-celgeneesmiddelen, inclusief maar niet beperkt tot PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 en andere immuuncontrolepuntremmers, therapeutische vaccins, enz.

E17. Eerdere behandeling met regorafenib.