KN 046 Plus Regorafenib vid MSS Metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

I01. Försökspersoner kan förstå formuläret för informerat samtycke, delta frivilligt och underteckna formuläret för informerat samtycke.

I02. Försökspersonerna är ≥18 år på dagen för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke, utan könsbegränsningar.

I03. Histologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom, inklusive signetringcellscancer och mucinöst adenokarcinom.

I04. Enligt RECIST 1.1-kriterierna ska det finnas minst en mätbar eller utvärderbar lesion vid baslinjen. Om patienten endast har en mätbar eller utvärderbar lesion vid baslinjen, får lesionen inte ha exponerats för strålbehandling tidigare, eller så måste det finnas tecken på betydande progression efter avslutad strålbehandling.

I05. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1. I06. Förväntad överlevnad ≥3 månader. I07. Arkiverade tumörvävnadsprover eller nyligen erhållna tumörvävnadsprover är tillgängliga.

I08. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder eller manliga försökspersoner med partner i fertil ålder samtycker till att använda högeffektiv preventivmedel från 7 dagar före den första dosen till 120 dagar efter den sista dosen. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen.

I09. Försökspersonerna har förmågan och viljan att följa studieprotokollets besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studierelaterade procedurer.

I10. Inom de första 7 dagarna efter initial dosering bör försökspersoner ha god organfunktion:

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN eller CrCl≥50mL/min（Cockcroft-Gault-metoden） TBiL ≤≤ 1,5×ULN ALT och 3×ULN ALT ×ULN； för patienter med levermetastas ALT och ASAT ≤5 ×ULN urinprotein <2+；om urinprotein ≥ 2+，24 timmars urinproteinmängd <2g； INR， APTT，PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. För varje kohort måste den tidigare behandlingshistoriken uppfylla följande villkor:

Kohort A: pMMR/MSS mCRC utan BRAF V600E-mutation, som misslyckades med behandlingar med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan och utan definitiva aktiva levermetastaser vid inskrivningen (bedömd av utredaren baserat på medicinsk historia och bildbehandling).

Kohort B: pMMR/MSS mCRC med BRAF V600E-mutation, som misslyckades med behandlingar med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan.

Kohort C: MSS mCRC som inte är intolerant eller olämplig för eller vägrar att få standard första eller andra linjens kemoterapi.

Exklusions kriterier:

E01. Patienter med obehandlade aktiva hjärnmetastaser eller meningeala metastaser; om patientens hjärnmetastaser har behandlats och metastaserna är stabila (hjärnavbildning minst 4 veckor innan den första dosen visar stabila lesioner och det inte finns några tecken på nya neurologiska symtom eller de neurologiska symtomen har återgått till utgångsläget), är inskrivningen tillåten.

E02. Försökspersoner med en historia av gastrointestinal perforation eller fistel inom 6 månader före den första dosen. Om perforeringen eller fisteln har behandlats med resektion eller reparation, och sjukdomen bedöms vara återställd eller förbättrad av utredaren, är inskrivning tillåten.

E03. Försökspersoner som har fått någon annan interventionell klinisk prövning eller någon annan antitumörbehandling inom 28 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen (beroende på vilket som är kortast). Palliativ strålbehandling för skelettmetastaser för att lindra symtom är tillåten.

E04. Försökspersoner som har genomgått en större operation inom 28 dagar före den första dosen (t.ex. större buk- eller bröstkirurgi, exklusive dränering, diagnostisk punktering eller ersättning av perifer vaskulär tillgång).

E05. Patienter som behöver systemiska kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller immunsuppressiv behandling under en kontinuerlig 7-dagarsperiod inom 14 dagar före den första dosen. Inhalerade eller lokalt applicerade steroider och fysiologiska ersättningsdoser av steroider på grund av binjurebarksvikt är tillåtna. Kortvariga (≤7 dagar) kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller behandling av icke-autoimmuna sjukdomar (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av exponering för allergener) är tillåtna.

E06. Försökspersoner som har fått levande vaccin (inklusive försvagade levande vacciner) inom 28 dagar före den första dosen.

E07. Patienter med interstitiell lungsjukdom eller en historia av icke-infektiös lunginflammation som kräver oral eller intravenös kortikosteroidbehandling.

E08. Försökspersoner med aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling inom 2 år innan studiens start eller de som anses löpa risk för återfall eller planerad behandling för autoimmuna sjukdomar enligt bedömningen av utredaren. Undantag inkluderar a) hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem); b) hypotyreos orsakad av autoimmun tyreoidit, som kräver stabila doser av hormonersättningsterapi; c) typ 1-diabetes som kräver stabila doser av insulinersättningsterapi; d) barndomsastma helt löst utan behov av intervention i vuxen ålder; e) utredaren bedömer att sjukdomen inte kommer att återfalla utan yttre utlösande faktorer.

E09. Försökspersoner med en historia av andra maligna tumörer inom 5 år, exklusive botad skivepitelcancer i huden, basalcellscancer, icke-invasiv blåscancer, lokaliserad lågrisk prostatacancer (definierad som stadium ≤T2a, Gleason-poäng ≤6 och prostata- specifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml (om mätt) hos patienter som har genomgått kurativ behandling och inte har något biokemiskt återfall av prostataspecifikt antigen (PSA), in situ livmoderhalscancer/bröstkarcinom eller Lynch syndrom.

E10. Patienter med okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till: a) aktiv HBV- eller HCV-infektion; b) försökspersoner som är HBsAg-positiva och/eller HCV-antikroppspositiva under screening måste genomgå HBV-DNA- och/eller HCV-RNA-testning. Endast försökspersoner med HBV-DNA ≤500 IE/ml (eller ≤2000 kopior/ml) och/eller HCV-RNA-negativ kan registreras; HBV-DNA-övervakning kommer att bestämmas av utredaren baserat på patientens tillstånd under försöket; c) känd HIV-infektion eller AIDS-historia; d) aktiv tuberkulos; e) aktiv infektion eller systemisk användning av anti-infektionsläkemedel i mer än 1 vecka inom 28 dagar före den första dosen; feber av okänd orsak inom 2 veckor före den första dosen; f) okontrollerad hypertoni (vilotryck ≥160/100 mmHg), symptomatisk kronisk hjärtsvikt (NYHA II-IV), instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader, eller förekomst av QTc-förlängning eller risk för arytmi (baslinje QTc > 470 msek <Fridericia-metoden korrigering>, svårkorrigerad hypokalemi, långt QT-syndrom, förmaksflimmer med vilopuls >100 slag per minut eller svår hjärtklaffsjukdom); g) aktiv blödning som inte kan kontrolleras efter medicinsk behandling.

E11. Toxiciteten från tidigare antitumörbehandlingar har inte återhämtat sig till grad ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline, förutom alopeci, hudpigmentering (tillåten på alla nivåer) och immunrelaterade biverkningar som kräver fysiologisk ersättning (t.ex. hypotyreos, hypopituitarism, typ 1-diabetes).

E12. Historik av allogen benmärgs- eller organtransplantation. E13. Tidigare allergiska reaktioner, överkänslighetsreaktioner eller intolerans mot antikroppsläkemedel (t.ex. allvarliga allergiska reaktioner, immunmedierad levertoxicitet, immunmedierad trombocytopeni eller anemi).

E14. Dräktiga och/eller ammande kvinnor. E15. Andra tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan påverka säkerheten eller överensstämmelsen med studieläkemedelsbehandlingen, inklusive men inte begränsat till måttlig till stor pleural/ascites/perikardiell utgjutning, okorrigerbar pleural/ascites/perikardiell utgjutning, intestinal obstruktion eller subakut tarmobstruktion , psykiatriska störningar etc.

E16. Tidigare behandling med eventuella immunkontrollpunktshämmare eller T-cellssamstimulerande läkemedel, inklusive men inte begränsat till PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 och andra immunkontrollpunktshämmare, terapeutiska vacciner, etc.

E17. Tidigare behandling med regorafenib.