KN 046 Plus Regorafenib dans le cancer colorectal métastatique MSS

Critère d'intégration:

I01. Les sujets sont capables de comprendre le formulaire de consentement éclairé, de participer volontairement et de signer le formulaire de consentement éclairé.

I02. Les sujets sont âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé, sans restriction de sexe.

I03. Adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, y compris le carcinome à cellules en anneau et l'adénocarcinome mucineux.

I04. Selon les critères RECIST 1.1, il doit y avoir au moins une lésion mesurable ou évaluable au départ. Si le sujet n'a qu'une seule lésion mesurable ou évaluable au départ, la lésion ne doit pas avoir été exposée à la radiothérapie auparavant, ou il doit y avoir des preuves d'une progression significative après la fin du traitement de radiothérapie.

I05. Statut de performance ECOG de 0 ou 1. I06. Espérance de survie ≥ 3 mois. I07. Des échantillons de tissus tumoraux archivés ou des échantillons de tissus tumoraux fraîchement obtenus sont disponibles.

I08. Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins ayant des partenaires en âge de procréer s'engagent à utiliser une contraception hautement efficace à partir de 7 jours avant la première dose jusqu'à 120 jours après la dernière dose. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose.

I09. Les sujets ont la capacité et la volonté de se conformer aux visites du protocole d'étude, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures liées à l'étude.

I10. Au cours des 7 premiers jours suivant l'administration initiale, les sujets doivent avoir une bonne fonction organique :

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1.0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1.5×ULN ou CrCl≥50mL/min (méthode Cockcroft-Gault) TBiL ≤ 1.5×ULN ALT et AST ≤3 ×LSN； pour les patients présentant des métastases hépatiques ALT et AST ≤5 ×ULN protéines urinaires <2+；si protéines urinaires ≥ 2+，quantité de protéines urinaires sur 24 heures <2g； INR， APTT，PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. Pour chaque cohorte, les antécédents de traitement doivent répondre aux conditions suivantes :

Cohorte A : CCRm pMMR/MSS sans mutation BRAF V600E, en échec des traitements à la fluoropyrimidine, à l'oxaliplatine et à l'irinotécan, et sans métastases hépatiques actives définitives à l'inscription (jugé par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux et de l'imagerie).

Cohorte B : CCRm pMMR/MSS avec mutation BRAF V600E, en échec des traitements à la fluoropyrimidine, à l'oxaliplatine et à l'irinotécan.

Cohorte C : MSS mCRC qui n'a pas d'intolérance ou d'inadéquation ou qui refuse de recevoir une chimiothérapie standard de première ou de deuxième intention.

Critère d'exclusion:

E01. Sujets présentant des métastases cérébrales actives non traitées ou des métastases méningées ; si les métastases cérébrales du sujet ont été traitées et que les métastases sont stables (l'imagerie cérébrale au moins 4 semaines avant la première dose montre des lésions stables, et il n'y a aucune preuve de nouveaux symptômes neurologiques ou les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), alors l'inscription est autorisé.

E02. Sujets ayant des antécédents de perforation gastro-intestinale ou de fistule dans les 6 mois précédant la première dose. Si la perforation ou la fistule a été traitée par résection ou réparation, et que la maladie est jugée guérie ou améliorée par l'investigateur, l'inscription est autorisée.

E03. - Sujets ayant reçu tout autre essai clinique interventionnel ou tout autre traitement antitumoral dans les 28 jours ou 5 demi-vies avant la première dose (selon la plus courte). La radiothérapie palliative des métastases osseuses pour soulager les symptômes est autorisée.

E04. - Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose (par exemple, chirurgie abdominale ou thoracique majeure ; à l'exclusion du drainage, de la ponction diagnostique ou du remplacement de l'accès vasculaire périphérique).

E05. Sujets nécessitant des corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou un traitement immunosuppresseur pendant une période continue de 7 jours dans les 14 jours précédant la première dose. Les stéroïdes inhalés ou appliqués localement et les doses de remplacement physiologiques de stéroïdes en raison d'une insuffisance surrénalienne sont autorisés. Les corticostéroïdes à court terme (≤ 7 jours) pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité retardée causée par l'exposition à des allergènes) sont autorisés.

E06. Sujets ayant reçu des vaccins vivants (y compris des vaccins vivants atténués) dans les 28 jours précédant la première dose.

E07. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou ayant des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement aux corticostéroïdes par voie orale ou intraveineuse.

E08. - Sujets atteints de maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début de l'étude ou ceux considérés comme à risque de récidive ou de traitement prévu pour les maladies auto-immunes à en juger par l'investigateur. Les exclusions comprennent a) les maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par exemple, le vitiligo, l'alopécie, le psoriasis ou l'eczéma) ; b) hypothyroïdie causée par une thyroïdite auto-immune, nécessitant des doses stables d'hormonothérapie substitutive ; c) diabète de type 1 nécessitant des doses stables d'insulinothérapie substitutive ; d) asthme de l'enfant entièrement résolu sans intervention à l'âge adulte ; e) l'investigateur juge que la maladie ne rechutera pas sans facteurs déclenchants externes.

E09. Sujets ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans, à l'exclusion du carcinome épidermoïde cutané guéri, du carcinome basocellulaire, du carcinome de la vessie non invasif, du cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme un stade ≤T2a, un score de Gleason ≤6 et un cancer de la prostate antigène spécifique de la prostate (PSA) ≤ 10 ng/mL (si mesuré) chez les patients qui ont suivi un traitement curatif et qui n'ont pas de récidive biochimique de l'antigène prostatique spécifique (PSA)), d'un carcinome in situ du col de l'utérus/du sein ou du syndrome de Lynch.

E10. Sujets présentant des comorbidités non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : a) une infection active par le VHB ou le VHC ; b) les sujets qui sont positifs pour l'AgHBs et/ou les anticorps du VHC lors du dépistage doivent subir un test d'ADN du VHB et/ou d'ARN du VHC. Seuls les sujets dont l'ADN du VHB est ≤ 500 UI/mL (ou ≤ 2 000 copies/mL) et/ou dont l'ARN du VHC est négatif peuvent être inscrits ; La surveillance de l'ADN du VHB sera à la discrétion de l'investigateur en fonction de l'état du sujet pendant l'essai ; c) antécédents connus d'infection à VIH ou de SIDA ; d) tuberculose active ; e) infection active ou utilisation systémique de médicaments anti-infectieux pendant plus d'une semaine dans les 28 jours précédant la première dose ; fièvre de cause inconnue dans les 2 semaines précédant la première dose ; f) hypertension non contrôlée (pression artérielle au repos ≥ 160/100 mmHg), insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA II-IV), angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois, ou présence d'un allongement de l'intervalle QTc ou risque d'arythmie (QTc initial > 470 msec <correction de la méthode de Fridericia>, hypokaliémie difficile à corriger, syndrome du QT long, fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque au repos > 100 bpm ou cardiopathie valvulaire grave) ; g) saignement actif qui ne peut être contrôlé après un traitement médical.

E11. La toxicité des traitements antitumoraux antérieurs n'est pas revenue au grade ≤ 2 (NCI-CTCAE v5.0) ou à la ligne de base, à l'exception de l'alopécie, de la pigmentation de la peau (autorisée à n'importe quel niveau) et des effets indésirables d'origine immunitaire nécessitant un remplacement physiologique (par exemple, hypothyroïdie, hypopituitarisme, diabète de type 1).

E12. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe. E13. Antécédents de réactions allergiques, de réactions d'hypersensibilité ou d'intolérance aux anticorps (par exemple, réactions allergiques graves, hépatotoxicité à médiation immunitaire, thrombocytopénie à médiation immunitaire ou anémie).

E14. Femelles gestantes et/ou allaitantes. E15. D'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter la sécurité ou l'observance du traitement médicamenteux à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, un épanchement pleural/ascite/péricardique modéré à important, un épanchement pleural/ascite/péricardique incorrigible, une occlusion intestinale ou une occlusion intestinale subaiguë , troubles psychiatriques, etc.

E16. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou des médicaments de co-stimulation des lymphocytes T, y compris, mais sans s'y limiter, PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 et d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, vaccins thérapeutiques, etc.

E17. Traitement antérieur par régorafenib.