KN 046 Plus Regorafenib MSS metasztatikus vastag- és végbélrákban

Bevételi kritériumok:

I01. Az alanyok képesek megérteni a beleegyező nyilatkozatot, önkéntesen részt venni és aláírni a beleegyező nyilatkozatot.

I02. Az alanyok legalább 18 évesek a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján, nemi megkötés nélkül.

I03. Szövettanilag igazolt colorectalis adenocarcinoma, beleértve a pecsétes gyűrűsejtes karcinómát és a mucinosus adenocarcinomát.

I04. A RECIST 1.1 kritériumai szerint legalább egy mérhető vagy értékelhető elváltozásnak kell lennie az alapvonalon. Ha az alanynak csak egy mérhető vagy értékelhető elváltozása van a kiinduláskor, akkor a léziót nem lehet korábban sugárkezelésnek kitéve, vagy a sugárterápiás kezelés befejezése után jelentős progressziónak kell lennie.

I05. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1. I06. Várható túlélés ≥3 hónap. I07. Archivált daganatszövetminták vagy frissen nyert daganatszövetminták állnak rendelkezésre.

I08. A fogamzóképes korú női alanyok vagy a fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi alanyok beleegyeznek abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak az első adagot megelőző 7. naptól az utolsó adag utáni 120. napig. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadása előtt 7 napon belül.

I09. Az alanyok képesek és hajlandóak megfelelni a vizsgálati protokoll látogatásainak, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a tanulmányokkal kapcsolatos egyéb eljárásoknak.

I10. A kezdeti adagolás első 7 napján az alanyoknak jó szervfunkciókkal kell rendelkezniük:

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1.0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1.5×ULN vagy CrCl≥50mL/perc (Cockcroft-Gault módszer) TBiL ≤ULN ALT és 1.3×AST ×ULN； májmetasztázisban szenvedő betegeknél ALT és AST ≤5 × ULN vizeletfehérje <2+；ha a vizeletfehérje ≥ 2+，24 órás vizeletfehérje mennyisége <2g； INR， APTT，PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. Minden kohorsz esetében a korábbi kezelési előzményeknek meg kell felelniük a következő feltételeknek:

A kohorsz: pMMR/MSS mCRC BRAF V600E mutáció nélkül, akik sikertelennek bizonyultak a fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-kezelésben, és nem mutattak be véglegesen aktív májmetasztázisokat a felvételkor (a vizsgáló a kórtörténet és a képalkotás alapján ítélte meg).

B kohorsz: pMMR/MSS mCRC BRAF V600E mutációval, akiknek sikertelen volt a fluorpirimidin, oxaliplatin és irinotekán kezelés.

C kohorsz: MSS mCRC, amely nem intolerál, vagy alkalmatlan a standard első vagy második vonalbeli kemoterápiára, vagy megtagadja azt.

Kizárási kritériumok:

E01. Kezeletlen, aktív agyi vagy agyhártya-metasztázisokkal rendelkező alanyok; ha az alany agyi áttéteit kezelték, és a metasztázisok stabilak (az agyi képalkotás legalább 4 héttel az első adag beadása előtt stabil elváltozásokat mutat, és nincs bizonyíték új neurológiai tünetekre, vagy a neurológiai tünetek visszatértek a kiindulási értékre), akkor a beiratkozás megengedett.

E02. Olyan alanyok, akiknek az anamnézisében gyomor-bélrendszeri perforáció vagy fisztula szerepel az első adag beadása előtt 6 hónapon belül. Ha a perforációt vagy a sipolyt reszekcióval vagy javítással kezelték, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a betegség meggyógyult vagy javult, akkor a felvétel megengedett.

E03. Azok az alanyok, akik bármilyen más intervenciós klinikai vizsgálatban vagy bármilyen más daganatellenes kezelésben részesültek az első adag előtti 28 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb). A csontmetasztázisok palliatív sugárkezelése a tünetek enyhítésére megengedett.

E04. Azok az alanyok, akiken az első adag beadását megelőző 28 napon belül nagy műtéten estek át (pl. nagy hasi vagy mellkasi műtét; kivéve a drenázst, a diagnosztikai punkciót vagy a perifériás érrendszeri hozzáférés pótlását).

E05. Azok az alanyok, akiknek szisztémás kortikoszteroidokra (≥10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy immunszuppresszív kezelésre van szükségük folyamatos 7 napon keresztül az első adag beadása előtt 14 napon belül. Mellékvese-elégtelenség miatt inhalációs vagy lokálisan alkalmazott szteroidok és fiziológiás szteroidpótló dózisok megengedettek. Rövid távú (≤7 nap) kortikoszteroidok megelőzése (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun betegségek (pl. allergéneknek való kitettség okozta késleltetett túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedettek.

E06. Azok az alanyok, akik élő vakcinát (beleértve az attenuált élő vakcinákat is) kaptak az első adag beadása előtt 28 napon belül.

E07. Intersticiális tüdőbetegségben szenvedő, vagy nem fertőző tüdőgyulladásban szenvedő betegek, akiknél orális vagy intravénás kortikoszteroid kezelésre van szükség.

E08. Aktív autoimmun betegségben szenvedő, szisztémás kezelést igénylő alanyok a vizsgálat megkezdése előtt 2 éven belül, vagy akiknél fennáll a kiújulás kockázata vagy az autoimmun betegségek tervezett kezelése a vizsgáló megítélése szerint. Kivételek közé tartoznak a) olyan bőrbetegségek, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést (pl. vitiligo, alopecia, pikkelysömör vagy ekcéma); b) autoimmun pajzsmirigygyulladás okozta hypothyreosis, amely stabil dózisú hormonpótló terápiát igényel; c) 1-es típusú cukorbetegség, amely stabil dózisú inzulinpótló terápiát igényel; d) a gyermekkori asztma teljesen megoldódott, és nincs szükség felnőttkori beavatkozásra; e) a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a betegség nem fog kiújulni külső kiváltó tényezők nélkül.

E09. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében 5 éven belül egyéb rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a gyógyult bőrlaphámrákot, a bazálissejtes karcinómát, a nem invazív húgyhólyagrákot, a lokalizált, alacsony kockázatú prosztatarákot (a stádium ≤T2a, a Gleason-pontszám ≤6 és a prosztatarák). specifikus antigén (PSA) ≤10 ng/ml (ha mérik) olyan betegeknél, akik kuratív kezelésen estek át, és nem fordult elő biokémiai prosztata-specifikus antigén (PSA), in situ méhnyak-/emlőkarcinóma vagy Lynch-szindróma.

E10. Kontrollálatlan kísérőbetegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan: a) aktív HBV vagy HCV fertőzés; b) a szűrés során HBsAg-pozitív és/vagy HCV-antitest-pozitív alanyoknak HBV DNS- és/vagy HCV-RNS-tesztet kell végezniük. Csak olyan alanyok vehetők részt, akiknek HBV DNS-e ≤500 NE/ml (vagy ≤2000 kópia/ml) és/vagy HCV RNS-negatív; A HBV DNS-ellenőrzést a vizsgáló dönti el, az alany vizsgálat alatti állapota alapján; c) ismert HIV-fertőzés vagy AIDS-kórtörténet; d) aktív tuberkulózis; e) aktív fertőzés vagy fertőzésellenes szerek szisztémás alkalmazása több mint 1 hétig az első adagot megelőző 28 napon belül; ismeretlen eredetű láz az első adag beadása előtt 2 héten belül; f) nem kontrollált magas vérnyomás (nyugalmi vérnyomás ≥160/100 Hgmm), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV), instabil angina vagy szívinfarktus 6 hónapon belül, vagy QTc-megnyúlás vagy aritmia kockázata (QTc kiindulási érték > 470 msec <Fridericia-módszeres korrekció>, nehezen korrigálható hypokalaemia, hosszú QT-szindróma, pitvarfibrilláció nyugalmi szívfrekvenciával >100 bpm, vagy súlyos szívbillentyű-betegség); g) aktív vérzés, amely orvosi kezelés után nem szabályozható.

E11. A korábbi daganatellenes kezelések toxicitása nem állt vissza ≤2-es fokozatra (NCI-CTCAE v5.0) vagy kiindulási értékre, kivéve az alopeciát, a bőrpigmentációt (bármilyen szinten megengedett), és az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatásokat, amelyek fiziológiás pótlást igényelnek (pl. hypothyreosis, hypopituitarismus, 1-es típusú cukorbetegség).

E12. Allogén csontvelő- vagy szervátültetés anamnézisében. E13. Korábbi allergiás reakciók, túlérzékenységi reakciók vagy antitest-gyógyszerekkel szembeni intolerancia anamnézisében (például súlyos allergiás reakciók, immunmediált hepatotoxicitás, immunmediált thrombocytopenia vagy vérszegénység).

E14. Terhes és/vagy szoptató nőstények. E15. Egyéb állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgált gyógyszeres kezelés biztonságosságát vagy megfelelőségét, beleértve, de nem kizárólagosan, közepesen vagy nagy pleurális/ascites/perikardiális folyadékgyülem, nem korrigálható pleurális/ascites/perikardiális folyadékgyülem, bélelzáródás vagy szubakut bélelzáródás , pszichiátriai zavarok stb.

E16. Korábbi kezelés bármely immun-ellenőrzőpont-gátlóval vagy T-sejt-kostimuláló gyógyszerrel, beleértve, de nem kizárólagosan a PD-1/PD-L1-et, CTLA-4-et, LAG3-at és más immunellenőrzőpont-gátlókat, terápiás vakcinákat stb.

E17. Korábbi regorafenib-kezelés.