KN 046 Plus Regorafenib nel carcinoma colorettale metastatico MSS

Criterio di inclusione:

I01. I soggetti sono in grado di comprendere il modulo di consenso informato, partecipare volontariamente e firmare il modulo di consenso informato.

I02. I soggetti hanno ≥18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato, senza restrizioni di genere.

I03. Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente, incluso carcinoma a cellule ad anello con castone e adenocarcinoma mucinoso.

I04. Secondo i criteri RECIST 1.1, dovrebbe esserci almeno una lesione misurabile o valutabile al basale. Se il soggetto presenta una sola lesione misurabile o valutabile al basale, la lesione non deve essere stata precedentemente esposta a radioterapia o deve esserci evidenza di progressione significativa dopo il completamento del trattamento radioterapico.

I05. Performance status ECOG di 0 o 1. I06. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi. I07. Sono disponibili campioni di tessuto tumorale archiviati o campioni di tessuto tumorale appena ottenuti.

I08. Soggetti di sesso femminile in età fertile o soggetti di sesso maschile con partner in età fertile accettano di utilizzare una contraccezione altamente efficace da 7 giorni prima della prima dose fino a 120 giorni dopo l'ultima dose. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose.

I09. I soggetti hanno la capacità e la volontà di rispettare le visite del protocollo di studio, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure relative allo studio.

Io10. Entro i primi 7 giorni dalla somministrazione iniziale, i soggetti dovrebbero avere una buona funzionalità degli organi:

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1.0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1.5×ULN o CrCl≥50mL/min（metodo di Cockcroft-Gault） TBiL ≤ 1.5×ULN ALT e AST ≤3 ×ULN； per i pazienti con metastasi epatiche ALT e AST ≤5 ×ULN proteine ​​urinarie <2+；se proteine ​​urinarie ≥ 2+，quantità proteica urinaria 24 ore <2g； INR，APTT，PT ≤1.5 ×ULN

Io11. Per ogni coorte, la storia del trattamento precedente deve soddisfare le seguenti condizioni:

Coorte A: mCRC pMMR/MSS senza mutazione BRAF V600E, che ha fallito i trattamenti con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan e senza metastasi epatiche attive definitive all'arruolamento (giudicato dallo sperimentatore in base all'anamnesi e all'imaging).

Coorte B: mCRC pMMR/MSS con mutazione BRAF V600E, che ha fallito i trattamenti con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.

Coorte C: MSS mCRC che non è intollerante o inadatto o rifiuta di ricevere la chemioterapia standard di prima o seconda linea.

Criteri di esclusione:

E01. Soggetti con metastasi cerebrali attive non trattate o metastasi meningee; se le metastasi cerebrali del soggetto sono state trattate e le metastasi sono stabili (l'imaging cerebrale almeno 4 settimane prima della prima dose mostra lesioni stabili e non vi è evidenza di nuovi sintomi neurologici o i sintomi neurologici sono tornati al basale), allora l'arruolamento è consentito.

E02. Soggetti con una storia di perforazione o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la prima dose. Se la perforazione o la fistola è stata trattata con resezione o riparazione e lo sperimentatore ritiene che la malattia sia guarita o migliorata, l'arruolamento è consentito.

E03. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi altro studio clinico interventistico o qualsiasi altro trattamento antitumorale entro 28 giorni o 5 emivite prima della prima dose (qualunque sia il più breve). È consentita la radioterapia palliativa per le metastasi ossee per alleviare i sintomi.

E04. Soggetti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose (ad es. intervento chirurgico maggiore addominale o toracico; esclusi drenaggio, puntura diagnostica o sostituzione dell'accesso vascolare periferico).

E05. Soggetti che richiedono corticosteroidi sistemici (≥10 mg/die di prednisone o equivalente) o terapia immunosoppressiva per un periodo continuo di 7 giorni entro 14 giorni prima della prima dose. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o somministrati localmente e dosi fisiologiche sostitutive di steroidi per insufficienza surrenalica. Sono consentiti corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di malattie non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità ritardata causata dall'esposizione ad allergeni).

E06. Soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi (inclusi vaccini vivi attenuati) entro 28 giorni prima della prima dose.

E07. Soggetti con malattia polmonare interstiziale o anamnesi di polmonite non infettiva che richiedono un trattamento con corticosteroidi per via orale o endovenosa.

E08. Soggetti con malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'inizio dello studio o quelli considerati a rischio di recidiva o trattamento pianificato per malattie autoimmuni a giudizio dello sperimentatore. Le esclusioni includono a) malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio vitiligine, alopecia, psoriasi o eczema); b) ipotiroidismo causato da tiroidite autoimmune, che richiede dosi stabili di terapia ormonale sostitutiva; c) diabete di tipo 1 che richiede dosi stabili di terapia insulinica sostitutiva; d) asma infantile completamente risolto senza necessità di intervento in età adulta; e) lo sperimentatore giudica che la malattia non ricadrà senza fattori scatenanti esterni.

E09. Soggetti con una storia di altri tumori maligni entro 5 anni, escluso carcinoma a cellule squamose della pelle guarito, carcinoma basocellulare, carcinoma della vescica non invasivo, carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤T2a, punteggio di Gleason ≤6 e antigene specifico (PSA) ≤10 ng/mL (se misurato) in pazienti sottoposti a trattamento curativo e senza recidiva biochimica dell'antigene prostatico specifico (PSA)), carcinoma cervicale/seno in situ o sindrome di Lynch.

E10. Soggetti con comorbilità non controllate, inclusi ma non limitati a: a) infezione attiva da HBV o HCV; b) i soggetti che risultano HBsAg positivi e/o positivi agli anticorpi HCV durante lo screening devono sottoporsi al test HBV DNA e/o HCV RNA. Possono essere arruolati solo soggetti con HBV DNA ≤500 IU/mL (o ≤2000 copie/mL) e/o HCV RNA negativi; Il monitoraggio dell'HBV DNA sarà a discrezione dello sperimentatore in base alle condizioni del soggetto durante lo studio; c) storia nota di infezione da HIV o AIDS; d) tubercolosi attiva; e) infezione attiva o uso sistemico di farmaci antinfettivi per più di 1 settimana entro 28 giorni prima della prima dose; febbre di causa sconosciuta entro 2 settimane prima della prima dose; f) ipertensione incontrollata (pressione sanguigna a riposo ≥160/100 mmHg), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA II-IV), angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi, o presenza di prolungamento dell'intervallo QTc o rischio di aritmia (QTc basale > 470 msec <Correzione con metodo Fridericia>, ipokaliemia difficile da correggere, sindrome del QT lungo, fibrillazione atriale con frequenza cardiaca a riposo >100 bpm o grave cardiopatia valvolare); g) sanguinamento attivo che non può essere controllato dopo il trattamento medico.

E11. La tossicità da precedenti trattamenti antitumorali non è tornata al Grado ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) o al basale, ad eccezione di alopecia, pigmentazione cutanea (consentita a qualsiasi livello) e reazioni avverse immuno-correlate che richiedono una sostituzione fisiologica (ad esempio, ipotiroidismo, ipopituitarismo, diabete di tipo 1).

E12. Storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi. E13. Storia precedente di reazioni allergiche, reazioni di ipersensibilità o intolleranza ai farmaci anticorpali (ad es. gravi reazioni allergiche, epatotossicità immuno-mediata, trombocitopenia immuno-mediata o anemia).

E14. Donne in gravidanza e/o in allattamento. E15. Altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono influenzare la sicurezza o la compliance del trattamento farmacologico in studio, inclusi ma non limitati a versamento pleurico/ascite/pericardio da moderato a abbondante, versamento pleurico/ascite/pericardio non correggibile, ostruzione intestinale o ostruzione intestinale subacuta , disturbi psichiatrici, ecc.

E16. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore del checkpoint immunitario o farmaci costimolatori delle cellule T, inclusi ma non limitati a PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 e altri inibitori del checkpoint immunitario, vaccini terapeutici, ecc.

E17. Precedente trattamento con regorafenib.