KN 046 Plus Regorafenib bei MSS-metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

I01. Die Probanden sind in der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen, freiwillig teilzunehmen und die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.

I02. Die Probanden sind am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt, ohne Geschlechtseinschränkungen.

I03. Histologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom, einschließlich Siegelringzellkarzinom und muzinöses Adenokarzinom.

I04. Gemäß den RECIST 1.1-Kriterien sollte zu Studienbeginn mindestens eine messbare oder auswertbare Läsion vorliegen. Wenn der Proband zu Studienbeginn nur eine messbare oder auswertbare Läsion aufweist, darf die Läsion zuvor keiner Strahlentherapie ausgesetzt gewesen sein, oder es müssen Hinweise auf eine signifikante Progression nach Abschluss der Strahlentherapie vorliegen.

I05. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. I06. Erwartetes Überleben ≥3 Monate. I07. Zur Verfügung stehen archivierte Tumorgewebeproben oder frisch gewonnene Tumorgewebeproben.

I08. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter verpflichten sich, ab 7 Tagen vor der ersten Dosis bis 120 Tage nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

I09. Die Probanden haben die Fähigkeit und Bereitschaft, die Besuche, den Behandlungsplan, die Labortests und andere studienbezogene Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.

I10. Innerhalb der ersten 7 Tage nach der ersten Dosierung sollten die Probanden über eine gute Organfunktion verfügen:

HGB ≥ 80 g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN oder CrCl≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-Methode) TBiL ≤ 1,5×ULN ALT und AST ≤3 ×ULN； für Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤5 ×ULN Urinprotein <2+；wenn Urinprotein ≥ 2+, 24-Stunden-Urinproteinmenge <2g； INR, APTT, PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. Für jede Kohorte muss die Vorgeschichte der Behandlung die folgenden Bedingungen erfüllen:

Kohorte A: pMMR/MSS-mCRC ohne BRAF-V600E-Mutation, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Behandlungen versagten und bei der Aufnahme keine definitiven aktiven Lebermetastasen auftraten (vom Prüfer anhand der Krankengeschichte und Bildgebung beurteilt).

Kohorte B: pMMR/MSS-mCRC mit BRAF-V600E-Mutation, bei denen die Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan versagte.

Kohorte C: MSS-mCRC, das nicht intolerant oder ungeeignet für eine Standard-Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapie ist oder sich weigert, diese zu erhalten.

Ausschlusskriterien:

E01. Personen mit unbehandelten aktiven Hirnmetastasen oder meningealen Metastasen; Wenn die Hirnmetastasen des Probanden behandelt wurden und die Metastasen stabil sind (Bildgebung des Gehirns mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis zeigt stabile Läsionen und es gibt keine Hinweise auf neue neurologische Symptome oder die neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), dann erfolgt die Einschreibung erlaubt.

E02. Personen mit einer Magen-Darm-Perforation oder -Fistel in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Wenn die Perforation oder Fistel durch Resektion oder Reparatur behandelt wurde und die Krankheit vom Prüfer als geheilt oder gebessert wird, ist die Einschreibung zulässig.

E03. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) eine andere interventionelle klinische Studie oder eine andere Antitumorbehandlung erhalten haben. Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen zur Linderung der Symptome ist zulässig.

E04. Probanden, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. eine größere Bauch- oder Brustoperation; ausgenommen Drainage, diagnostische Punktion oder Ersatz des peripheren Gefäßzugangs).

E05. Personen, die systemische Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine immunsuppressive Therapie über einen kontinuierlichen Zeitraum von 7 Tagen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis benötigen. Inhalative oder lokal angewendete Steroide sowie physiologische Ersatzdosen von Steroiden aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz sind zulässig. Kurzfristige (≤7 Tage) Kortikosteroide zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion durch Allergenexposition) sind zulässig.

E06. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Lebendimpfstoffe (einschließlich abgeschwächter Lebendimpfstoffe) erhalten haben.

E07. Personen mit interstitieller Lungenerkrankung oder nichtinfektiöser Lungenentzündung in der Vorgeschichte, die eine orale oder intravenöse Behandlung mit Kortikosteroiden erfordern.

E08. Probanden mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studie eine systemische Behandlung erfordern, oder Probanden, bei denen nach Einschätzung des Prüfers das Risiko eines erneuten Auftretens oder eine geplante Behandlung von Autoimmunerkrankungen besteht. Ausgeschlossen sind a) Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzeme); b) Hypothyreose, die durch eine Autoimmunthyreoiditis verursacht wird und stabile Dosen einer Hormonersatztherapie erfordert; c) Typ-1-Diabetes, der stabile Dosen einer Insulinersatztherapie erfordert; d) Asthma im Kindesalter vollständig abgeklungen, ohne dass eine Intervention im Erwachsenenalter erforderlich wäre; e) Der Prüfer kommt zu dem Schluss, dass die Krankheit ohne äußere auslösende Faktoren nicht wieder zurückfallen wird.

E09. Probanden mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren innerhalb von 5 Jahren, ausgenommen geheiltes Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, nicht-invasives Blasenkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤T2a, Gleason-Score ≤6 und Prostatakrebs). spezifisches Antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml (falls gemessen) bei Patienten, die sich einer kurativen Behandlung unterzogen haben und bei denen kein biochemisches Wiederauftreten des prostataspezifischen Antigens (PSA)), ein in situ-Zervix-/Brustkarzinom oder ein Lynch-Syndrom vorliegt.

E10. Personen mit unkontrollierten Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) aktive HBV- oder HCV-Infektion; b) Probanden, die während des Screenings HBsAg-positiv und/oder HCV-Antikörper-positiv sind, müssen sich einem HBV-DNA- und/oder HCV-RNA-Test unterziehen. Es können nur Probanden mit HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (oder ≤ 2000 Kopien/ml) und/oder HCV-RNA-negativ aufgenommen werden; Die HBV-DNA-Überwachung liegt im Ermessen des Prüfers, basierend auf dem Zustand des Probanden während des Versuchs. c) bekannte HIV-Infektion oder AIDS-Vorgeschichte; d) aktive Tuberkulose; e) aktive Infektion oder systemische Anwendung von Antiinfektiva für mehr als 1 Woche innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; Fieber unbekannter Ursache innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; f) unkontrollierte Hypertonie (Ruheblutdruck ≥ 160/100 mmHg), symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder das Vorliegen einer QTc-Verlängerung oder das Risiko einer Arrhythmie (QTc-Ausgangswert > 470 ms <Fridericia-Methodenkorrektur>, schwer zu korrigierende Hypokaliämie, langes QT-Syndrom, Vorhofflimmern mit Ruheherzfrequenz > 100 Schlägen pro Minute oder schwere Herzklappenerkrankung); g) aktive Blutung, die nach medikamentöser Behandlung nicht kontrolliert werden kann.

E11. Die Toxizität früherer Antitumorbehandlungen hat sich nicht auf Grad ≤ 2 (NCI-CTCAE v5.0) oder den Ausgangswert erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Hautpigmentierung (in jedem Ausmaß zulässig) und immunbedingten Nebenwirkungen, die einen physiologischen Ersatz erfordern (z. B. Hypothyreose, Hypopituitarismus, Typ-1-Diabetes).

E12. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation. E13. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Unverträglichkeiten gegenüber Antikörpermedikamenten (z. B. schwere allergische Reaktionen, immunvermittelte Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie).

E14. Schwangere und/oder stillende Weibchen. E15. Andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit oder Compliance der medikamentösen Studienbehandlung beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, mittelschwerer bis großer Pleuraerguss/Aszites/Perikarderguss, nicht korrigierbarer Pleuraerguss/Aszites/Perikarderguss, Darmverschluss oder subakuter Darmverschluss , psychiatrische Störungen usw.

E16. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder kostimulierenden T-Zell-Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 und anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, therapeutischen Impfstoffen usw.

E17. Vorherige Behandlung mit Regorafenib.