KN 046 Mais Regorafenibe em Câncer Colorretal Metastático MSS

Critério de inclusão:

I01. Os sujeitos são capazes de compreender o formulário de consentimento informado, participar voluntariamente e assinar o formulário de consentimento informado.

I02. Os indivíduos têm ≥18 anos no dia da assinatura do formulário de consentimento informado, sem restrições de gênero.

I03. Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente, incluindo carcinoma de células em anel de sinete e adenocarcinoma mucinoso.

I04. De acordo com os critérios RECIST 1.1, deve haver pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável na linha de base. Se o sujeito tiver apenas uma lesão mensurável ou avaliável na linha de base, a lesão não deve ter sido exposta à radioterapia anteriormente, ou deve haver evidência de progressão significativa após a conclusão do tratamento de radioterapia.

I05. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1. I06. Sobrevida esperada ≥3 meses. I07. Amostras de tecido tumoral arquivadas ou amostras de tecido tumoral recém-obtidas estão disponíveis.

I08. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar concordam em usar contracepção altamente eficaz de 7 dias antes da primeira dose até 120 dias após a última dose. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose.

I09. Os sujeitos têm a capacidade e vontade de cumprir as visitas do protocolo do estudo, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo.

I10. Nos primeiros 7 dias após a administração inicial, os indivíduos devem apresentar boa função orgânica:

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN ou CrCl≥50mL/min（método Cockcroft-Gault） TBiL ≤ 1,5×ULN ALT e AST ≤3 ×LSN; para pacientes com metástase hepática ALT e AST ≤5 ×LSN proteína na urina <2+; se proteína na urina ≥ 2+, quantidade de proteína urinária de 24 horas <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 ×LSN

I11. Para cada coorte, o histórico de tratamento anterior deve atender às seguintes condições:

Coorte A: pMMR/MSS mCRC sem mutação BRAF V600E, que falharam nos tratamentos com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano e sem metástases hepáticas ativas definitivas na inscrição (julgado pelo investigador com base no histórico médico e nas imagens).

Coorte B: pMMR/MSS mCRC com mutação BRAF V600E, que falharam nos tratamentos com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Coorte C: MSS mCRC que não é intolerante ou inadequado ou se recusa a receber quimioterapia padrão de primeira ou segunda linha.

Critério de exclusão:

E01. Indivíduos com metástases cerebrais ativas não tratadas ou metástases meníngeas; se as metástases cerebrais do sujeito tiverem sido tratadas e as metástases estiverem estáveis ​​(a imagem cerebral pelo menos 4 semanas antes da primeira dose mostra lesões estáveis ​​e não há evidência de novos sintomas neurológicos ou os sintomas neurológicos retornaram à linha de base), então a inscrição é permitido.

E02. Indivíduos com história de perfuração gastrointestinal ou fístula 6 meses antes da primeira dose. Se a perfuração ou fístula tiver sido tratada com ressecção ou reparo, e a doença for considerada recuperada ou melhorada pelo investigador, então a inscrição é permitida.

E03. Indivíduos que receberam qualquer outro ensaio clínico intervencionista ou qualquer outro tratamento antitumoral dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose (o que for mais curto). A radioterapia paliativa para metástases ósseas para aliviar os sintomas é permitida.

E04. Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes da primeira dose (por exemplo, cirurgia abdominal ou torácica de grande porte; excluindo drenagem, punção diagnóstica ou substituição de acesso vascular periférico).

E05. Indivíduos que necessitam de corticosteroides sistêmicos (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou terapia imunossupressora por um período contínuo de 7 dias dentro de 14 dias antes da primeira dose. Esteróides inalados ou aplicados localmente e doses fisiológicas de reposição de esteróides devido à insuficiência adrenal são permitidos. Corticosteróides de curto prazo (≤ 7 dias) para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou tratamento de doenças não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos) são permitidos.

E06. Indivíduos que receberam vacinas vivas (incluindo vacinas vivas atenuadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose.

E07. Indivíduos com doença pulmonar intersticial ou história de pneumonia não infecciosa que necessitem de tratamento com corticosteroides orais ou intravenosos.

E08. Indivíduos com doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes do início do estudo ou aqueles considerados em risco de recorrência ou tratamento planejado para doenças autoimunes, conforme julgado pelo investigador. As exclusões incluem a) doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema); b) hipotireoidismo causado por tireoidite autoimune, necessitando de doses estáveis ​​de terapia de reposição hormonal; c) diabetes tipo 1 requerendo doses estáveis ​​de terapia de reposição de insulina; d) asma infantil totalmente resolvida sem necessidade de intervenção na idade adulta; e) o investigador julga que a doença não recairá sem fatores desencadeantes externos.

E09. Indivíduos com história de outros tumores malignos dentro de 5 anos, excluindo carcinoma de células escamosas curado da pele, carcinoma basocelular, carcinoma de bexiga não invasivo, câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como estágio ≤T2a, escore de Gleason ≤6 e câncer de próstata antígeno específico (PSA) ≤10 ng/mL (se medido) em pacientes submetidos a tratamento curativo e sem recorrência bioquímica de antígeno específico da próstata (PSA)), carcinoma cervical/mama in situ ou síndrome de Lynch.

E10. Indivíduos com comorbidades não controladas, incluindo, mas não limitado a: a) infecção ativa por HBV ou HCV; b) indivíduos que são positivos para HBsAg e/ou anticorpo para HCV positivo durante a triagem devem ser submetidos a testes de DNA de HBV e/ou RNA de HCV. Somente indivíduos com HBV DNA ≤500 UI/mL (ou ≤2000 cópias/mL) e/ou HCV RNA negativo podem ser inscritos; O monitoramento do DNA do VHB ficará a critério do investigador com base na condição do sujeito durante o estudo; c) infecção pelo HIV conhecida ou história de AIDS; d) tuberculose ativa; e) infecção ativa ou uso sistêmico de anti-infecciosos por mais de 1 semana nos 28 dias anteriores à primeira dose; febre de causa desconhecida dentro de 2 semanas antes da primeira dose; f) hipertensão não controlada (pressão arterial em repouso ≥160/100 mmHg), insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA II-IV), angina instável ou infarto do miocárdio em 6 meses ou presença de prolongamento do intervalo QTc ou risco de arritmia (QTc basal > 470 mseg <correção do método Fridericia>, hipocalemia difícil de corrigir, síndrome do QT longo, fibrilação atrial com frequência cardíaca em repouso >100 bpm ou valvulopatia grave); g) sangramento ativo que não pode ser controlado após tratamento médico.

E11. A toxicidade de tratamentos antitumorais anteriores não recuperou para Grau ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) ou linha de base, exceto para alopecia, pigmentação da pele (permitida em qualquer nível) e reações adversas relacionadas ao sistema imunológico que requerem reposição fisiológica (por exemplo, hipotireoidismo, hipopituitarismo, diabetes tipo 1).

E12. História de transplante alogênico de medula óssea ou órgão. E13. História prévia de reações alérgicas, reações de hipersensibilidade ou intolerância a medicamentos contendo anticorpos (por exemplo, reações alérgicas graves, hepatotoxicidade imunomediada, trombocitopenia imunomediada ou anemia).

E14. Fêmeas grávidas e/ou lactantes. E15. Outras condições que, na opinião do investigador, podem afetar a segurança ou adesão ao tratamento medicamentoso do estudo, incluindo, entre outros, derrame pleural/ascite/pericárdico moderado a grande, derrame pleural/ascite/pericárdico incorrigível, obstrução intestinal ou obstrução intestinal subaguda , transtornos psiquiátricos, etc.

E16. Tratamento anterior com quaisquer inibidores de ponto de controle imunológico ou drogas coestimuladoras de células T, incluindo, entre outros, PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 e outros inibidores de ponto de controle imunológico, vacinas terapêuticas, etc.

E17. Tratamento prévio com regorafenibe.