KN 046 Plus Regorafenib MSS-metastaattisessa paksusuolensyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

I01. Tutkittavat voivat ymmärtää tietoisen suostumuslomakkeen, osallistua siihen vapaaehtoisesti ja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen.

I02. Tutkittavat ovat ≥18-vuotiaita tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivänä ilman sukupuolirajoituksia.

I03. Histologisesti vahvistettu kolorektaalinen adenokarsinooma, mukaan lukien sinettirengassolusyöpä ja limakalvon adenokarsinooma.

I04. RECIST 1.1 -kriteerien mukaan lähtötasolla pitäisi olla vähintään yksi mitattavissa oleva tai arvioitava leesio. Jos potilaalla on lähtötilanteessa vain yksi mitattavissa oleva tai arvioitava leesio, leesio ei saa olla aiemmin altistunut sädehoidolle tai sen on oltava merkittävää etenemistä sädehoitohoidon päätyttyä.

I05. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1. I06. Odotettu elossaoloaika ≥3 kuukautta. I07. Arkistoituja kasvainkudosnäytteitä tai juuri saatuja kasvainkudosnäytteitä on saatavilla.

I08. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset henkilöt tai miespuoliset, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä 7 päivää ennen ensimmäistä annosta 120 päivään viimeisen annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.

I09. Koehenkilöillä on kyky ja halu noudattaa tutkimusprotokollan käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.

I10. Ensimmäisen 7 päivän aikana aloitusannoksesta koehenkilöillä tulee olla hyvä elinten toiminta:

HGB ≥ 80g/L NEU ≥ 1.0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1.5×ULN tai CrCl≥50mL/min（ Cockcroft-Gault-menetelmä） TBiL ≤ ULN ALT ja 1.3×AST ×ULN； potilaille, joilla on maksametastaasi ALT ja ASAT ≤5 × ULN virtsan proteiini <2+；jos virtsan proteiini ≥ 2+, 24 tunnin virtsan proteiinimäärä <2g； INR， APTT，PT ≤ 1,5 ×ULN

I11. Jokaisen kohortin aikaisemman hoitohistorian on täytettävä seuraavat ehdot:

Kohortti A: pMMR/MSS mCRC, jossa ei ole BRAF V600E -mutaatiota, joka epäonnistui fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanihoidossa ja joilla ei ollut lopullisia aktiivisia etäpesäkkeitä maksassa ilmoittautumisen yhteydessä (tutkijan arvioimana sairaushistorian ja kuvantamisen perusteella).

Kohortti B: pMMR/MSS mCRC, jossa on BRAF V600E -mutaatio, joka epäonnistui fluoripyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanihoidoissa.

Kohortti C: MSS-mCRC, joka ei ole sietänyt tai joka ei sovellu tavalliseen ensimmäisen tai toisen linjan kemoterapiaan tai kieltäytyy siitä.

Poissulkemiskriteerit:

E01. Potilaat, joilla on hoitamattomia aktiivisia aivometastaaseja tai aivokalvon metastaaseja; jos potilaan aivoetäpesäkkeet on hoidettu ja etäpesäkkeet ovat vakaat (aivokuvaus vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta osoittaa stabiileja leesioita, eikä uusista neurologisista oireista ole näyttöä tai neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), ilmoittautuminen on sallittu.

E02. Potilaat, joilla on ollut maha-suolikanavan perforaatio tai fisteli 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Jos rei'itys tai fisteli on käsitelty resektiolla tai korjauksella ja tutkija arvioi sairauden parantuneen tai parantuneen, rekisteröinti on sallittu.

E03. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa muuta kliinistä interventiotutkimusta tai muuta kasvainhoitoa 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä annosta (sen mukaan kumpi on lyhyempi). Palliatiivinen sädehoito luumetastaasien lievittämiseksi on sallittua.

E04. Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (esim. suuri vatsan tai rintakehän leikkaus; pois lukien vedenpoisto, diagnostinen punktio tai perifeeristen verisuonten korvaaminen).

E05. Potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä kortikosteroideja (≥10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai immunosuppressiivista hoitoa jatkuvan 7 päivän ajan 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Lisämunuaisten vajaatoiminnasta johtuvat inhaloitavat tai paikallisesti käytettävät steroidit ja fysiologiset korvaavat annokset steroideja ovat sallittuja. Lyhytaikaiset (≤7 päivää) kortikosteroidit profylaksiaan (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. allergeenille altistumisesta johtuva viivästynyt yliherkkyysreaktio) ovat sallittuja.

E06. Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita (mukaan lukien heikennetyt elävät rokotteet) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.

E07. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus tai joilla on aiemmin ollut ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaatii oraalista tai suonensisäistä kortikosteroidihoitoa.

E08. Koehenkilöt, joilla on aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen tutkimuksen alkamista, tai henkilöt, joilla katsotaan olevan uusiutumisriski tai autoimmuunisairauksien suunniteltu hoito tutkijan arvioiden mukaan. Poikkeuksia ovat a) ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, hiustenlähtö, psoriasis tai ekseema); b) autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vakaita annoksia hormonikorvaushoitoa; c) tyypin 1 diabetes, joka vaatii stabiileja annoksia insuliinikorvaushoitoa; d) lapsuuden astma, joka on parantunut täysin ilman interventiotarpeita aikuisiässä; e) tutkija arvioi, että tauti ei uusiudu ilman ulkoisia laukaisevia tekijöitä.

E09. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä, lukuun ottamatta parantunutta ihon okasolusyöpää, tyvisolusyöpää, ei-invasiivista virtsarakon syöpää, paikallista matalariskistä eturauhassyöpää (määritelty vaiheeksi ≤T2a, Gleason-pisteet ≤6 ja eturauhassyöpä) spesifinen antigeeni (PSA) ≤10 ng/ml (jos mitataan) potilailla, jotka ovat saaneet parantavaa hoitoa ja joilla ei ole biokemiallista eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) uusiutumista), in situ kohdunkaulan/rintasyöpää tai Lynchin oireyhtymää.

E10. Potilaat, joilla on hallitsemattomia samanaikaisia ​​sairauksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: a) aktiivinen HBV- tai HCV-infektio; b) koehenkilöille, jotka ovat HBsAg-positiivisia ja/tai HCV-vasta-ainepositiivisia seulonnan aikana, on tehtävä HBV-DNA- ja/tai HCV-RNA-testi. Vain henkilöt, joiden HBV-DNA ≤500 IU/ml (tai ≤2000 kopiota/ml) ja/tai HCV-RNA-negatiivinen, voidaan ottaa mukaan; HBV DNA:n seuranta on tutkijan harkinnan mukaan tutkittavan tilan perusteella tutkimuksen aikana; c) tunnettu HIV-infektio tai AIDS-historia; d) aktiivinen tuberkuloosi; e) aktiivinen infektio tai systeeminen infektiolääkkeiden käyttö yli 1 viikon ajan 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; tuntemattomasta syystä johtuva kuume 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; f) hallitsematon kohonnut verenpaine (lepotilan verenpaine ≥160/100 mmHg), oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV), epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tai QTc-ajan piteneminen tai rytmihäiriön riski (QTc lähtötilanteessa > 470 ms <Fridericia-menetelmän korjaus>, vaikeasti korjattava hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä, eteisvärinä ja leposyke >100 bpm tai vaikea läppäsairaus); g) aktiivinen verenvuoto, jota ei voida hallita lääketieteellisen hoidon jälkeen.

E11. Aiempien kasvainten vastaisten hoitojen toksisuus ei ole palautunut asteeseen ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) tai lähtötasolle, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ihon pigmentaatiota (sallittu kaikilla tasoilla) ja immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, jotka vaativat fysiologista korvaamista (esim. kilpirauhasen vajaatoiminta, hypopituitarismi, tyypin 1 diabetes).

E12. Aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto. E13. Aikaisemmin allergisia reaktioita, yliherkkyysreaktioita tai vasta-ainelääkkeiden intoleranssia (esim. vakavat allergiset reaktiot, immuunivälitteinen maksatoksisuus, immuunivälitteinen trombosytopenia tai anemia).

E14. Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset. E15. Muut sairaudet, jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa tutkimuslääkehoidon turvallisuuteen tai noudattamiseen, mukaan lukien mutta ei rajoittuen kohtalaiseen tai suureen keuhkopussin/askites/perikardiaalieffuusio, korjaamaton pleura/askites/perikardiaalinen effuusio, suolitukos tai subakuutti suolitukos , psykiatriset häiriöt jne.

E16. Aikaisempi hoito millä tahansa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä tai T-solujen yhteisstimuloivilla lääkkeillä, mukaan lukien PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 ja muut immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät, terapeuttiset rokotteet jne.

E17. Aiempi hoito regorafenibillä.