KN 046 Plus Regorafenib w MSS przerzutowym raku jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

I01. Osoby badane są w stanie zrozumieć formularz świadomej zgody, dobrowolnie uczestniczyć i podpisać formularz świadomej zgody.

I02. Pacjenci mają ukończone 18 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody, bez ograniczeń dotyczących płci.

I03. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak jelita grubego, w tym rak z komórek sygnetowatych i gruczolakorak śluzowy.

I04. Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 na początku badania powinna istnieć co najmniej jedna mierzalna lub możliwa do oceny zmiana. Jeżeli pacjent ma tylko jedną mierzalną lub możliwą do oceny zmianę wyjściową, zmiana nie mogła być wcześniej narażona na radioterapię lub muszą istnieć dowody na znaczną progresję po zakończeniu leczenia radioterapią.

I05. Status wydajności ECOG 0 lub 1. I06. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące. I07. Dostępne są zarchiwizowane próbki tkanki nowotworowej lub świeżo uzyskane próbki tkanki nowotworowej.

I08. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od 7 dni przed podaniem pierwszej dawki do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.

I09. Pacjenci mają możliwość i chęć przestrzegania wizyt w protokole badania, planu leczenia, testów laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem.

I10. W ciągu pierwszych 7 dni od podania dawki początkowej pacjenci powinni mieć dobrą czynność narządów:

HGB ≥ 80 g/L NEU ≥ 1,0*10^9/L PLT ≥ 75*10^9/L Cr≤1,5×ULN lub CrCl≥50mL/min (metoda Cockcrofta-Gaulta) TBiL ≤ 1,5×ULN ALT i AST ≤3 ×ULN； dla pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤5 ×GGN Białko w moczu <2+；Jeśli białko w moczu ≥2+，Dobowa ilość białka w moczu <2g； INR， APTT，PT ≤1,5 ​​×ULN

I11. Dla każdej kohorty poprzednia historia leczenia musi spełniać następujące warunki:

Kohorta A: pMMR/MSS mCRC bez mutacji BRAF V600E, u których nie powiodło się leczenie fluoropirymidyną, oksaliplatyną i irynotekanem oraz bez definitywnych aktywnych przerzutów do wątroby w chwili włączenia (oceniona przez badacza na podstawie wywiadu medycznego i badań obrazowych).

Kohorta B: pMMR/MSS mCRC z mutacją BRAF V600E, u których nie powiodło się leczenie fluoropirymidyną, oksaliplatyną i irynotekanem.

Kohorta C: MSS mCRC, u których nie występuje nietolerancja lub nieodpowiednie leczenie lub odmowa standardowej chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu.

Kryteria wyłączenia:

E01. Osoby z nieleczonymi aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych; jeśli przerzuty do mózgu pacjenta zostały wyleczone i przerzuty są stabilne (obrazowanie mózgu wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką wykazało stabilne zmiany i nie ma dowodów na nowe objawy neurologiczne lub objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), wtedy rekrutacja jest dozwolony.

E02. Pacjenci z perforacją lub przetoką przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Jeśli perforacja lub przetoka została wyleczona poprzez resekcję lub naprawę, a badacz uzna, że ​​choroba ustąpiła lub uległa poprawie, dopuszcza się włączenie do badania.

E03. Pacjenci, którzy otrzymali jakiekolwiek inne interwencyjne badanie kliniczne lub jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Dozwolona jest paliatywna radioterapia przerzutów do kości w celu złagodzenia objawów.

E04. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki (np. poważny zabieg chirurgiczny jamy brzusznej lub klatki piersiowej; z wyłączeniem drenażu, nakłucia diagnostycznego lub wymiany dostępu naczyniowego obwodowego).

E05. Pacjenci, którzy wymagają ogólnoustrojowych kortykosteroidów (≥10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego) lub leczenia immunosupresyjnego przez ciągły okres 7 dni w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Dozwolone są sterydy wziewne lub stosowane miejscowo oraz fizjologiczne dawki zastępcze sterydów z powodu niewydolności kory nadnerczy. Dozwolone jest krótkotrwałe (≤7 dni) podawanie kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergii na środek kontrastowy) lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. opóźnionej reakcji nadwrażliwości spowodowanej ekspozycją na alergeny).

E06. Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki (w tym atenuowane żywe szczepionki) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki.

E07. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub niezakaźnym zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym doustnego lub dożylnego leczenia kortykosteroidami.

E08. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania lub uznani za zagrożonych nawrotem lub planowanym leczeniem chorób autoimmunologicznych według oceny badacza. Wykluczenia obejmują a) choroby skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łysienie, łuszczyca lub egzema); b) niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagająca stałych dawek hormonalnej terapii zastępczej; c) cukrzyca typu 1 wymagająca stałych dawek insulinoterapii zastępczej; d) całkowite ustąpienie astmy dziecięcej bez konieczności interwencji w wieku dorosłym; e) badacz ocenia, że ​​choroba nie powróci bez zewnętrznych czynników wyzwalających.

E09. Osoby, u których w ciągu ostatnich 5 lat występowały inne nowotwory złośliwe, z wyłączeniem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, miejscowego raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka (zdefiniowanego jako stopień zaawansowania ≤T2a, stopień w skali Gleasona ≤6 i swoistego antygenu (PSA) ≤10 ng/ml (jeśli zmierzono) u pacjentów, którzy przeszli leczenie lecznicze i nie mają nawrotu biochemicznego antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA)), raka szyjki macicy/piersi in situ lub zespołu Lyncha.

E10. Osoby z niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, w tym między innymi: a) czynna infekcja HBV lub HCV; b) osoby, które podczas badania przesiewowego są dodatnie pod względem HBsAg i/lub przeciwciał HCV, muszą przejść badanie HBV DNA i/lub HCV RNA. Do badania można włączyć wyłącznie osoby z DNA HBV ≤500 IU/ml (lub ≤2000 kopii/ml) i/lub HCV RNA z ujemnym wynikiem; Monitorowanie HBV DNA będzie zależało od uznania badacza na podstawie stanu uczestnika podczas badania; c) znane zakażenie wirusem HIV lub AIDS w wywiadzie; d) czynna gruźlica; e) czynna infekcja lub ogólnoustrojowe stosowanie leków przeciwinfekcyjnych przez ponad 1 tydzień w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki; gorączka o nieznanej przyczynie w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki; f) niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie spoczynkowe ≥160/100 mmHg), objawowa zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy lub obecność wydłużenia QTc lub ryzyko arytmii (wyjściowe QTc > 470 ms <korekta metodą Fridericii>, trudna do skorygowania hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT, migotanie przedsionków ze spoczynkową częstością akcji serca >100 uderzeń na minutę lub ciężka wada zastawkowa serca); g) aktywne krwawienie, którego nie można opanować po leczeniu.

E11. Toksyczność z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciła do stopnia ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) lub wartości wyjściowych, z wyjątkiem łysienia, pigmentacji skóry (dozwolone na każdym poziomie) i działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego wymagających fizjologicznej wymiany (np. niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, cukrzyca typu 1).

E12. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu. E13. Wcześniejsze reakcje alergiczne, reakcje nadwrażliwości lub nietolerancja leków zawierających przeciwciała (np. ciężkie reakcje alergiczne, hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym, małopłytkowość o podłożu immunologicznym lub niedokrwistość).

E14. Samice w ciąży i/lub karmiące. E15. Inne stany, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność leczenia badanym lekiem, w tym między innymi umiarkowane do dużego wysięk opłucnowy/wodobrzusze/osierdziowy, niemożliwy do skorygowania wysięk opłucnowy/wodobrzusze/osierdziowy, niedrożność jelit lub podostra niedrożność jelit , zaburzenia psychiczne itp.

E16. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego lub lekami kostymulującymi limfocyty T, w tym między innymi PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG3 i innymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, szczepionkami terapeutycznymi itp.

E17. Wcześniejsze leczenie regorafenibem.