Candilimab 联合 LM-302 治疗化疗和 PD1/PD-L1 抗体标准失败后 Claudin 18.2 阳性晚期胆道癌

纳入标准：

1. 不可切除或手术后转移或复发的高级BTC，经组织学证实，并提供足够的组织标本用于PD-L1、CTLA-4、Claudin18.2 免疫组织化学和外显子测序。 克劳丁18.2 第一阶段不需要表达。 第二阶段，Claudin18.2阳性 要求患者入组（Claudin18.2免疫组化表达≥40% 为阳性，<40%为阴性，由两位独立病理学家做出判断。 如有差异，请第三位病理医生共同判断）。
2. 由于疾病进展或毒性，晚期 BTC 的标准化疗（吉西他滨或铂类或氟尿嘧啶）和 PD1/PD-L1 失败；
3. 可测量的病变；
4. 对于既往有肝脏化疗栓塞、射频消融/介入或放疗病史的患者，必须在化疗栓塞或放疗区域外存在可测量的病灶，或者在化疗栓塞或放疗部位存在可测量的进展病灶；
5. ECOG身体状态≤2；
6. 预期寿命>3个月；
7. 肾功能充足：肌酐（Cr）≤1.5×正常上限（ULN）或肾小球滤过率（GFR）≥60mL/min/1.73m2；
8. 肝功能充足：胆红素≤1.5×ULN，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN；
9. 骨髓储备充足：中性粒细胞绝对值（ANC）>1500/mcl，血小板（Plts）>75,000/mcl，血红蛋白（Hgb）≥9.0g/dl；
10. 凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间（PT/PTT）<1.5 × ULN；
11. 年龄≥18岁，男女不限；
12. 有既往病史或持续感染丙型肝炎病毒（HCV）的参与者将有资格参加该研究。 接受抗病毒治疗的参与者必须在研究干预开始前至少 1 个月完成治疗。 对于未接受或尚未完成抗病毒治疗的HCV受试者，只有在研究干预期间肝功能保持稳定至少3个月后才开始治疗。

13. 乙型肝炎对照受试者只要符合以下标准就有资格参加该研究：

    患有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性和/或可检测到 HBV DNA）的受试者在首次给予研究干预之前，其 HBV 病毒载量必须低于 2000 IU/ml，或者抗病毒治疗使 HBV 病毒载量减少 10 倍。 接受活性 HBV 治疗且病毒载量低于 2000 IU/ml 的受试者应在整个研究干预期间接受抗病毒治疗。

14. 乙型肝炎病毒感染临床治愈（定义为 HBsAg 阴性和抗 HBC 阳性）且筛查时未检出 HBV 病毒载量的受试者应每 8 周检查一次 HBV 病毒载量，如果病毒载量超过，则应接受 HBV 治疗2000 国际单位/毫升。 研究干预完成后的抗病毒治疗应遵循当地指南。

排除标准：

• 1）既往接受过检查点抑制剂CTLA-4单克隆抗体治疗，靶向Claudin18.2； 2）入组前4周内接受过重大手术或放疗或介入或消融； 3) 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病； 4）入组前3个月内患有充血性心力衰竭或有症状的冠状动脉疾病； 5) 近6个月内发生过脑血管意外； 6) 6个月内出现有临床意义的出血、出血事件或血栓栓塞性疾病； 7）有肠穿孔史； 8) 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎； 9）已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史； 10) 有肺功能严重受损或间质性肺疾病病史； 11) 在过去 5 年内诊断出并发恶性肿瘤（经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、膀胱浅表移行细胞癌和宫颈原位癌 [CIS] 除外）或任何当前活动性恶性肿瘤； 12) 过去或当前的证据表明任何可能混淆研究结果、干扰受试者参与整个研究或研究者确定参与研究不符合受试者最佳利益的状况、治疗或实验室异常。