Candonilimabe em Combinação com LM-302 para Claudin 18.2 Câncer de Trato Biliar Avançado Positivo Após Falha do Padrão de Quimioterapia e Anticorpo PD1/PD-L1

Critério de inclusão:

1. BTC avançado que não é ressecável ou metastático ou recorrente após a cirurgia, confirmado histologicamente, e amostras de tecido suficientes são fornecidas para PD-L1, CTLA-4, Claudin18.2 imuno-histoquímica e sequenciamento de exons. Claudin18.2 expressão não é necessária no primeiro estágio. Na segunda etapa, Claudin18.2-positivo os pacientes deveriam ser incluídos (≥40% da expressão imuno-histoquímica de Claudin18.2 foi considerado positivo, <40% foi considerado negativo e dois patologistas independentes fizeram o julgamento. Se houvesse alguma discrepância, o terceiro patologista era solicitado a fazer o julgamento em conjunto).
2. Falha da quimioterapia padrão (gencitabina ou platina ou fluorouracil) e PD1/PD-L1 para BTC avançado devido à progressão da doença ou toxicidade;
3. Lesões mensuráveis;
4. Para pacientes com história prévia de quimioembolização hepática, ablação/intervenção por radiofrequência ou radioterapia, lesões mensuráveis ​​fora da área de quimioembolização ou radioterapia ou lesões de progressão mensuráveis ​​no local de quimioembolização ou radioterapia devem estar presentes;
5. Estado físico ECOG ≤ 2;
6. Esperança de vida > 3 meses;
7. Função renal adequada: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60mL/min/ 1,73m2;
8. Função hepática adequada: bilirrubina ≤ 1,5 × LSN e alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN;
9. Reserva medular adequada: valor absoluto de neutrófilos (ANC) > 1500/mcl, plaquetas (Plts) > 75.000/mcl, hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0g/dl;
10. Tempo de protrombina/tempo de tromboplastina parcial ativada (PT/PTT) <1,5 × LSN;
11. Idade ≥18 anos, masculino ou feminino;
12. Os participantes com história prévia ou infecção persistente pelo vírus da hepatite C (HCV) serão elegíveis para participar do estudo. Os participantes que recebem terapia antiviral devem concluir o tratamento pelo menos 1 mês antes do início da intervenção do estudo. Para indivíduos com VHC que não receberam ou não completaram a terapia antiviral, o tratamento deve ser iniciado somente após a função hepática ter permanecido estável por pelo menos 3 meses durante a intervenção do estudo.

13. Indivíduos controlados com hepatite B são elegíveis para participar do estudo, desde que atendam aos seguintes critérios:

    Indivíduos com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo e/ou HBV DNA detectável) devem ter uma carga viral de HBV inferior a 2.000 UI/ml antes da primeira dosagem da intervenção do estudo ou uma redução de 10 vezes na carga viral do VHB com terapia antiviral. Indivíduos tratados com HBV ativo com carga viral abaixo de 2.000 UI/ml devem receber terapia antiviral durante a intervenção do estudo.

14. Indivíduos clinicamente curados de infecção por HBV (definido como HBsAg negativo e anti-HBC positivo) e cuja carga viral de HBV não seja detectável na triagem devem ter sua carga viral de HBV verificada a cada 8 semanas e devem ser tratados para HBV se a carga viral exceder 2000 UI/ml. A terapia antiviral após a conclusão da intervenção do estudo deve seguir as diretrizes locais.

Critério de exclusão:

• 1) Tratamento prévio com anticorpo monoclonal CTLA-4 inibidor de checkpoint, direcionado a Claudin18.2; 2) Grande cirurgia ou radioterapia ou intervenção ou ablação dentro de 4 semanas antes da inscrição; 3) Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; 4) Insuficiência cardíaca congestiva ou doença arterial coronariana sintomática nos 3 meses anteriores à inscrição; 5) Acidente vascular cerebral ocorrido nos últimos 6 meses; 6) Sangramento clinicamente significativo, evento hemorrágico ou doença tromboembólica dentro de 6 meses; 7) História de perfuração intestinal; 8) Tem histórico de pneumonia (não infecciosa) que requer tratamento com esteroides ou tem pneumonia atualmente; 9) História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); 10) História de função pulmonar gravemente prejudicada ou doença pulmonar intersticial; 11) Malignidades concomitantes (exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma superficial de células transicionais da bexiga e carcinoma cervical in situ [CIS]) ou quaisquer malignidades atualmente ativas foram diagnosticadas nos últimos 5 anos; 12) Evidências passadas ou atuais indicam qualquer condição, tratamento ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito ao longo do estudo ou o investigador determinar que a participação no estudo não é do interesse do sujeito.