Candonilimab in combinatie met LM-302 voor Claudine 18.2 Positief vergevorderde galwegkanker na falen van standaardchemotherapie en PD1/PD-L1-antilichaam

Inclusiecriteria:

1. Gevorderde BTC die niet reseceerbaar of metastatisch is of terugkeert na een operatie, histologisch bevestigd, en er zijn voldoende weefselmonsters verstrekt voor PD-L1, CTLA-4, Claudin18.2 immunohistochemie en exon-sequencing. Claudine 18.2 expressie is niet vereist in de eerste fase. In de tweede fase, Claudin 18.2-positief patiënten moesten worden ingeschreven (≥ 40% immunohistochemische expressie van Claudine 18.2 werd als positief beschouwd, <40% werd als negatief beschouwd en twee onafhankelijke pathologen oordeelden. Als er een discrepantie was, werd de derde patholoog gevraagd om samen het oordeel te vellen).
2. Falen van standaardchemotherapie (gemcitabine of platina of fluorouracil) en PD1/PD-L1 voor geavanceerde BTC als gevolg van ziekteprogressie of toxiciteit;
3. Meetbare laesies;
4. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van hepatische chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie/interventie of radiotherapie, moeten meetbare laesies buiten het chemo-embolisatie- of radiotherapiegebied of meetbare progressie-laesies op de plaats van chemo-embolisatie of radiotherapie aanwezig zijn;
5. ECOG fysieke toestand ≤ 2;
6. Levensverwachting > 3 maanden;
7. Adequate nierfunctie: creatinine (Cr) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2;
8. Adequate leverfunctie: bilirubine ≤ 1,5 × ULN en alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
9. Voldoende beenmergreserve: absolute waarde van neutrofielen (ANC) > 1500/mcl, bloedplaatjes (Plts) > 75.000/mcl, hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl;
10. Protrombinetijd/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PT/PTT) <1,5 × ULN;
11. Leeftijd ≥18 jaar oud, man of vrouw;
12. Deelnemers met een voorgeschiedenis of aanhoudende infectie met het hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Deelnemers die antivirale therapie krijgen, moeten de behandeling ten minste 1 maand voor aanvang van de onderzoeksinterventie voltooien. Voor HCV-proefpersonen die geen antivirale therapie hebben gekregen of niet hebben voltooid, mag de behandeling pas worden gestart nadat de leverfunctie gedurende ten minste 3 maanden stabiel is gebleven tijdens de onderzoeksinterventie.

13. Hepatitis B-gecontroleerde proefpersonen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek zolang ze aan de volgende criteria voldoen:

    Proefpersonen met een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) moeten een HBV-virusbelasting van minder dan 2000 IE/ml hebben voorafgaand aan de eerste dosering van de onderzoeksinterventie of een 10-voudige vermindering van de virale belasting van HBV met antivirale therapie. Proefpersonen die worden behandeld met actieve HBV met een virale belasting van minder dan 2000 IE/ml dienen gedurende de gehele studieinterventie antivirale therapie te krijgen.

14. Proefpersonen die klinisch genezen zijn van een HBV-infectie (gedefinieerd als HBsAg-negatief en anti-HBC-positief) en van wie de HBV-virale lading niet detecteerbaar is bij de screening, moeten hun HBV-virale lading elke 8 weken laten controleren en moeten worden behandeld voor HBV als de virale lading hoger is dan 2000 IE/ml. Antivirale therapie na voltooiing van de onderzoeksinterventie moet de lokale richtlijnen volgen.

Uitsluitingscriteria:

• 1) Eerdere behandeling met checkpointremmer CTLA-4 monoklonaal antilichaam, gericht op Claudin18.2; 2) Grote operatie of radiotherapie of ingreep of ablatie binnen 4 weken voor inschrijving; 3) Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte; 4) Congestief hartfalen of symptomatische coronaire hartziekte binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; 5) Cerebrovasculair accident heeft plaatsgevonden in de afgelopen 6 maanden; 6) Klinisch significante bloeding, bloeding of trombo-embolische aandoening binnen 6 maanden; 7) Geschiedenis van darmperforatie; 8) Een voorgeschiedenis hebben van (niet-infectieuze) pneumonie waarvoor behandeling met corticosteroïden nodig was of die momenteel longontsteking hebben; 9) Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv); 10) Een voorgeschiedenis van ernstig verminderde longfunctie of interstitiële longziekte; 11) Gelijktijdige maligniteiten (anders dan adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, oppervlakkig overgangscelcarcinoom van de blaas en cervicaal carcinoom in situ [CIS]) of momenteel actieve maligniteiten zijn gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar; 12) Bewijs uit het verleden of heden wijst op een aandoening, behandeling of laboratoriumafwijking die de onderzoeksresultaten kan verwarren, de deelname van de proefpersoon tijdens het onderzoek kan verstoren, of de onderzoeker bepaalt dat deelname aan het onderzoek niet in het belang van de proefpersoon is.