Кандонилимаб в комбинации с LM-302 для Claudin 18.2 Положительный прогрессирующий рак желчевыводящих путей после неэффективности стандартной химиотерапии и антитела PD1/PD-L1

Критерии включения:

1. Расширенный BTC, неоперабельный, метастатический или рецидивирующий после операции, гистологически подтвержденный, и достаточное количество образцов ткани предоставлено для PD-L1, CTLA-4, Claudin18.2 иммуногистохимия и секвенирование экзонов. Клодин18.2 выражение не требуется на первом этапе. На втором этапе Claudin18.2-положительный пациенты должны были быть включены в исследование (≥40% иммуногистохимической экспрессии Claudin18.2 считалось положительным, <40% считалось отрицательным, и два независимых патологоанатома вынесли заключение. Если было какое-либо несоответствие, третьего патологоанатома просили вместе принять решение).
2. Неэффективность стандартной химиотерапии (гемцитабин, платина или фторурацил) и PD1/PD-L1 при распространенной BTC из-за прогрессирования заболевания или токсичности;
3. Измеримые поражения;
4. Для пациентов с предшествующей историей химиоэмболизации печени, радиочастотной абляции/вмешательства или лучевой терапии должны присутствовать поддающиеся измерению поражения за пределами области химиоэмболизации или лучевой терапии или поддающиеся измерению прогрессирующие поражения в месте химиоэмболизации или лучевой терапии;
5. физическое состояние по шкале ECOG ≤ 2;
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев;
7. Адекватная функция почек: креатинин (Кр) ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2;
8. Адекватная функция печени: билирубин ≤ 1,5 × ВГН и аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН;
9. Адекватный резерв костного мозга: абсолютное значение нейтрофилов (ANC) > 1500/мкл, тромбоцитов (Plts) > 75 000/мкл, гемоглобина (Hgb) ≥ 9,0 г/дл;
10. Протромбиновое время/активированное частичное тромбопластиновое время (ПВ/ЧТВ) <1,5 × ВГН;
11. Возраст ≥18 лет, мужчина или женщина;
12. Участники с предшествующей историей или персистирующей инфекцией вируса гепатита С (ВГС) будут иметь право участвовать в исследовании. Участники, получающие противовирусную терапию, должны завершить лечение не менее чем за 1 месяц до начала исследуемого вмешательства. Для пациентов с ВГС, которые не получали или не завершили противовирусную терапию, лечение следует начинать только после того, как функция печени оставалась стабильной в течение как минимум 3 месяцев во время исследуемого вмешательства.

13. Субъекты с контролируемым гепатитом В имеют право участвовать в исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

    Субъекты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (HBV) (определяемой как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и/или обнаруживаемая ДНК HBV), должны иметь вирусную нагрузку HBV менее 2000 МЕ/мл до первого введения исследуемого вмешательства или 10-кратное снижение вирусной нагрузки ВГВ на фоне противовирусной терапии. Субъекты, получавшие лечение активным ВГВ с вирусной нагрузкой ниже 2000 МЕ/мл, должны получать противовирусную терапию на протяжении всего периода исследования.

14. Субъекты, клинически излеченные от HBV-инфекции (определяемые как HBsAg-отрицательные и анти-HBC-положительные) и у которых вирусная нагрузка HBV не определяется при скрининге, должны проверять свою вирусную нагрузку HBV каждые 8 ​​недель и должны лечиться от HBV, если вирусная нагрузка превышает 2000 МЕ/мл. Противовирусная терапия после завершения исследуемого вмешательства должна проводиться в соответствии с местными рекомендациями.

Критерий исключения:

• 1) Предшествующее лечение моноклональным антителом ингибитора контрольной точки CTLA-4, нацеленным на Claudin18.2; 2) обширная операция, лучевая терапия, вмешательство или абляция в течение 4 недель до включения в исследование; 3) активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание; 4) Застойная сердечная недостаточность или симптоматическая ишемическая болезнь сердца в течение 3 месяцев до включения в исследование; 5) нарушение мозгового кровообращения произошло в течение последних 6 месяцев; 6) Клинически значимое кровотечение, эпизод кровотечения или тромбоэмболическая болезнь в течение 6 месяцев; 7) перфорация кишечника в анамнезе; 8) иметь в анамнезе (неинфекционную) пневмонию, требующую лечения стероидами, или иметь пневмонию в настоящее время; 9) Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); 10) Тяжелое нарушение функции легких или интерстициальное заболевание легких в анамнезе; 11) Сопутствующие злокачественные новообразования (кроме адекватно леченного немеланомного рака кожи, поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря и карциномы шейки матки in situ [CIS]) или любые активные в настоящее время злокачественные новообразования были диагностированы в течение последних 5 лет; 12) Прошлые или текущие данные указывают на любое состояние, лечение или отклонение лабораторных показателей, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования, или исследователь может решить, что участие в исследовании не отвечает интересам субъекта.