Candonilimab en combinación con LM-302 para el cáncer de las vías biliares avanzado positivo para Claudin 18.2 después del fracaso de la quimioterapia estándar y el anticuerpo PD1/PD-L1

Criterios de inclusión:

1. BTC avanzado que no es resecable, metastásico o recurrente después de la cirugía, confirmado histológicamente y se proporcionan suficientes muestras de tejido para PD-L1, CTLA-4, Claudin18.2 inmunohistoquímica y secuenciación de exones. claudin18.2 no se requiere expresión en la primera etapa. En la segunda etapa, Claudin18.2-positivo se requirió que los pacientes se inscribieran (≥40% de expresión inmunohistoquímica de Claudin18.2 se consideró positivo, <40% se consideró negativo y dos patólogos independientes emitieron el juicio. Si había alguna discrepancia, se le pedía al tercer patólogo que hiciera el juicio juntos).
2. Fracaso de la quimioterapia estándar (gemcitabina o platino o fluorouracilo) y PD1/PD-L1 para BTC avanzado debido a progresión de la enfermedad o toxicidad;
3. Lesiones medibles;
4. Para pacientes con antecedentes de quimioembolización hepática, ablación/intervención por radiofrecuencia o radioterapia, deben estar presentes lesiones medibles fuera del área de quimioembolización o radioterapia o lesiones de progresión medibles en el sitio de quimioembolización o radioterapia;
5. estado físico ECOG ≤ 2;
6. Esperanza de vida > 3 meses;
7. Función renal adecuada: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min/ 1,73 m2;
8. Función hepática adecuada: bilirrubina ≤ 1,5 × ULN y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN;
9. Reserva adecuada de médula ósea: valor absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mcl, plaquetas (Plts) > 75.000/mcl, hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl;
10. Tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial activada (PT/PTT) <1,5 × ULN;
11. Edad ≥18 años, hombre o mujer;
12. Los participantes con antecedentes o infección persistente por el virus de la hepatitis C (VHC) serán elegibles para participar en el estudio. Los participantes que reciben terapia antiviral deben completar el tratamiento al menos 1 mes antes del inicio de la intervención del estudio. Para los sujetos con VHC que no hayan recibido o no hayan completado la terapia antiviral, el tratamiento debe iniciarse solo después de que la función hepática se haya mantenido estable durante al menos 3 meses durante la intervención del estudio.

13. Los sujetos controlados con hepatitis B son elegibles para participar en el estudio siempre que cumplan con los siguientes criterios:

    Los sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo y/o ADN del VHB detectable) deben tener una carga viral del VHB inferior a 2000 UI/ml antes de la primera dosificación de la intervención del estudio o una reducción de 10 veces en la carga viral del VHB con terapia antiviral. Los sujetos tratados con VHB activo con una carga viral inferior a 2000 UI/ml deben recibir terapia antiviral durante toda la intervención del estudio.

14. Los sujetos que están clínicamente curados de la infección por VHB (definidos como HBsAg negativos y anti-HBC positivos) y cuya carga viral de VHB no es detectable en la selección deben controlar su carga viral de VHB cada 8 semanas y deben recibir tratamiento para el VHB si la carga viral excede 2000 UI/ml. La terapia antiviral después de completar la intervención del estudio debe seguir las pautas locales.

Criterio de exclusión:

• 1) Tratamiento previo con anticuerpo monoclonal inhibidor de punto de control CTLA-4, dirigido a Claudin18.2; 2) Cirugía mayor o radioterapia o intervención o ablación dentro de las 4 semanas antes de la inscripción; 3) Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada; 4) Insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad arterial coronaria sintomática dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; 5) accidente cerebrovascular ocurrido en los últimos 6 meses; 6) Sangrado clínicamente significativo, evento hemorrágico o enfermedad tromboembólica dentro de los 6 meses; 7) Historia de perforación intestinal; 8) Tiene antecedentes de neumonía (no infecciosa) que requiere tratamiento con esteroides o actualmente tiene neumonía; 9) Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); 10) Antecedentes de función pulmonar gravemente deteriorada o enfermedad pulmonar intersticial; 11) Neoplasias malignas concurrentes (que no sean cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma superficial de células de transición de la vejiga y carcinoma in situ de cuello uterino [CIS]) o cualquier neoplasia maligna actualmente activa que haya sido diagnosticada en los últimos 5 años; 12) La evidencia pasada o actual indica cualquier condición, tratamiento o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto a lo largo del estudio, o que el investigador determine que la participación en el estudio no es lo mejor para el sujeto.