Candonilimab in Kombination mit LM-302 für Claudin 18.2 positiv fortgeschrittenen Gallengangskrebs nach Versagen der Standard-Chemotherapie und PD1/PD-L1-Antikörper

Einschlusskriterien:

1. Fortgeschrittener BTC, der nicht resezierbar oder metastasierend ist oder nach der Operation wiederkehrt, histologisch bestätigt, und es werden ausreichend Gewebeproben für PD-L1, CTLA-4, Claudin18.2 bereitgestellt Immunhistochemie und Exon-Sequenzierung. Claudin18.2 Ausdruck ist in der ersten Phase nicht erforderlich. Im zweiten Stadium ist Claudin18,2-positiv Patienten mussten eingeschlossen werden (≥40 % immunhistochemische Expression von Claudin18.2). wurde als positiv gewertet, <40 % wurde als negativ gewertet und zwei unabhängige Pathologen haben das Urteil gefällt. Bei Unstimmigkeiten wurde der dritte Pathologe gebeten, gemeinsam die Beurteilung zu fällen.
2. Versagen der Standard-Chemotherapie (Gemcitabin oder Platin oder Fluorouracil) und PD1/PD-L1 bei fortgeschrittener BTC aufgrund von Krankheitsprogression oder Toxizität;
3. Messbare Läsionen;
4. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer hepatischen Chemoembolisierung, Hochfrequenzablation/-intervention oder Strahlentherapie müssen messbare Läsionen außerhalb des Chemoembolisierungs- oder Strahlentherapiebereichs oder messbare Progressionsläsionen an der Chemoembolisierungs- oder Strahlentherapiestelle vorhanden sein;
5. ECOG-Physikzustand ≤ 2;
6. Lebenserwartung > 3 Monate;
7. Angemessene Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2;
8. Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 × ULN und Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
9. Ausreichende Knochenmarkreserve: absoluter Wert von Neutrophilen (ANC) > 1500/mcl, Blutplättchen (Plts) > 75.000/mcl, Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl;
10. Prothrombinzeit/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) <1,5 × ULN;
11. Alter ≥18 Jahre, männlich oder weiblich;
12. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte oder einer anhaltenden Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt. Teilnehmer, die eine antivirale Therapie erhalten, müssen die Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienintervention abschließen. Bei HCV-Patienten, die keine antivirale Therapie erhalten oder diese noch nicht abgeschlossen haben, sollte die Behandlung erst begonnen werden, nachdem die Leberfunktion während der Studienintervention mindestens 3 Monate lang stabil geblieben ist.

13. Hepatitis-B-kontrollierte Probanden sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, sofern sie die folgenden Kriterien erfüllen:

    Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) müssen vor der ersten Dosierung der Studienintervention eine HBV-Viruslast von weniger als 2000 IE/ml aufweisen oder eine 10-fache Reduzierung der HBV-Viruslast durch antivirale Therapie. Probanden, die mit aktivem HBV mit einer Viruslast unter 2000 IE/ml behandelt werden, sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten.

14. Personen, die klinisch von einer HBV-Infektion geheilt sind (definiert als HBsAg-negativ und Anti-HBC-positiv) und deren HBV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist, sollten ihre HBV-Viruslast alle 8 Wochen überprüfen lassen und sollten wegen HBV behandelt werden, wenn die Viruslast übersteigt 2000 IE/ml. Die antivirale Therapie nach Abschluss der Studienintervention sollte den örtlichen Richtlinien folgen.

Ausschlusskriterien:

• 1) Vorherige Behandlung mit dem monoklonalen Checkpoint-Inhibitor CTLA-4-Antikörper, der auf Claudin18.2 abzielt; 2) größere Operation oder Strahlentherapie oder Intervention oder Ablation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; 3) Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung; 4) Herzinsuffizienz oder symptomatische koronare Herzkrankheit innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung; 5) Ein zerebrovaskulärer Unfall ereignete sich innerhalb der letzten 6 Monate; 6) Klinisch signifikante Blutung, Blutungsereignis oder thromboembolische Erkrankung innerhalb von 6 Monaten; 7) Vorgeschichte einer Darmperforation; 8) in der Vergangenheit eine (nicht infektiöse) Lungenentzündung hatten, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder derzeit an einer Lungenentzündung leiden; 9) Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); 10) Eine Vorgeschichte mit stark eingeschränkter Lungenfunktion oder interstitieller Lungenerkrankung; 11) In den letzten 5 Jahren wurden gleichzeitige maligne Erkrankungen (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, oberflächlichem Übergangszellkarzinom der Blase und Zervixkarzinom in situ [CIS]) oder aktuell aktive maligne Erkrankungen diagnostiziert. 12) Frühere oder aktuelle Erkenntnisse deuten auf einen Zustand, eine Behandlung oder eine Laboranomalie hin, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden an der gesamten Studie beeinträchtigen oder der Prüfer feststellen kann, dass die Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Probanden ist.