白蛋白结合型紫杉醇-乐伐替尼-派姆单抗作为晚期 NSCLC 患者二线治疗的疗效和安全性

纳入标准

1. 在签署知情同意书 (ICF) 之日年满 18 岁且经组织学确诊为转移性非鳞状 NSCLC（AJCC 分期手册，第 8 版）的男性/女性参与者将参加本研究。
2. 男性和女性避孕药具的使用应符合当地有关参与临床研究的避孕方法的规定。

3. 如果男性参与者在干预期间以及最后一次研究干预后至少 180 天内同意以下内容，则有资格参加研究：

   将禁欲异性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和持续禁欲），并同意保持禁欲或必须同意使用避孕措施，除非确认为无精症（输精管结扎或继发于医疗原因），因为：

   A. 同意在与目前未怀孕的育龄妇女 (WOCBP) 进行阴茎阴道性交时使用男用避孕套并配合伴侣使用其他避孕方法。 注意：有怀孕或哺乳伴侣的男性必须同意在每次阴茎阴道插入时保持禁欲或使用男用避孕套。

   B. 男性避孕药具的使用应符合当地有关参与临床研究的避孕方法的规定。 如果任何研究干预措施的当地标签中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地标签要求。

   C. 请注意，停止乐伐替尼 7 天后，如果参与者仅服用派姆单抗，则无需采取男性避孕措施 D. 在最后一次服用乐伐替尼后至少 120 天内不要捐献精子。

4. 女性参与者如果未怀孕或未哺乳，则有资格参加，并且至少符合以下条件之一：

   A. 不是具有生育能力的女性 (WOCBP)。

   B. 同意采用高效（每年失败率<1%）、使用者依赖性低的避孕方法，或将戒断异性性交作为其首选和惯常的生活方式（长期戒断）的WOCBP期限和持续基础），在治疗期间以及最后一次服用派姆单抗后至少 120 天或最后一次服用乐伐替尼后 30 天，研究治疗，并同意不将卵子（卵子、卵母细胞）捐赠给他人或冷冻/存储这些供她自己使用，以便在此期间进行复制。 研究者应评估与第一剂研究干预相关的避孕方法失败的可能性（即，不遵守规定，最近开始）。

   C. WOCBP 在第一剂研究干预前 24 小时内，高灵敏妊娠试验（根据当地法规要求进行尿液或血清）必须呈阴性。

   D. 如果尿检不能确认为阴性（即结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。 在这种情况下，如果血清妊娠结果呈阳性，则必须将参与者排除在参与之外。

   E. 研究者负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未发现妊娠的女性的风险。

5. 参与者必须在使用抗 PD-1/L1 mAb 联合铂类双联化疗作为一线治疗的治疗中取得进展。 已接受抗 PD-1/PD-L1（单一疗法或与化疗联合）作为早期或局部晚期 NSCLC 初始治疗的参与者不应参加本研究。 抗 PD-1/PD-L1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：

   A. 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 mAb

   B. 根据 RECIST v1.1 的定义，抗 PD-1/L1 治疗后已证明疾病进展。 在没有快速临床进展的情况下，PD 的初步证据应通过自首次记录的疾病进展之日起不少于 4 周的第二次评估来确认。 符合条件的参与者应在研究干预前拥有至少 2 张研究前图像，作为抗 PD-1/L1 mAb 治疗中 PD 的确认证据（由研究者评估）。

   C. 自最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 起 12 周内记录有疾病进展，

6. 确认 EGFR、ALK 或 ROS1 导向疗法不适合作为主要疗法。 定向治疗失败的受试者没有资格参加该研究。
7. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供试验的书面知情同意书。
8. 根据 RECIST 1.1 存在可测量的疾病（至少 1 个通过 CT 或 MRI 可测量的病变）。 如果已证实位于先前照射区域的病变有进展，则认为该病变是可测量的。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在首次研究干预剂量前 7 天内进行。
10. 预期寿命至少为 3 个月，并且具有下表定义的足够的器官功能。
11. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下，血压 (BP) 得到充分控制，定义为 BP≤150/90mmHg，并且在开始治疗前 1 周内抗高血压药物没有变化。

排除标准：

1. 在开始治疗前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 先前在疾病的任何阶段接受过任何抗 VEGF-TKI 治疗（即 贝伐珠单抗、乐伐替尼、安罗替尼、阿帕替尼等）作为单一疗法或与抗 PD-1/L1 抑制剂联合使用。
3. 在疾病的任何阶段均曾接受过紫杉醇、多西紫杉醇或白蛋白-紫杉醇单一疗法或与其他疗法联合治疗。
4. 在研究干预开始后 2 周内接受过先前的放射治疗，或在第一次研究干预剂量之前的 6 个月内接受过 >30 Gy 的肺部放射治疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放射（≤ 2 周放射治疗）允许 1 周清除。

5. 在第一剂研究干预前 3 周内曾接受过大手术。

   注意：大手术后伤口是否充分愈合必须进行临床评估，与资格的时间无关。

6. 首次服用研究药物前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙鲜红色血液）。

7. 有主要血管侵入/浸润的放射学证据。 胸部的主要血管包括主肺动脉、左右肺动脉、4条主要肺静脉、上腔静脉或下腔静脉以及主动脉。

   注意：应考虑与主要血管的接近程度，因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。

8. 先前存在 ≥ 3 级胃肠道或非胃肠道瘘。
9. 24小时尿蛋白≥1克。 注意：尿液试纸测试或尿液分析中蛋白尿≥2+（≥100 mg/dL）的参与者将接受 24 小时尿液收集，以定量评估蛋白尿。
10. 根据超声心动图 (ECHO) 测定，LVEF 低于机构（或当地实验室）正常范围。 或根据心电图，QTcF 间期延长至 >480 毫秒。
11. 胃肠道吸收不良或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的病症
12. 在第一剂研究干预前 30 天内已接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许接种灭活疫苗。
13. 目前正在参加或曾经参加过研究药物的研究，或者在第一剂研究干预前 4 周内使用过研究设备。

14. 在首次接受研究干预后 12 个月内患有临床上显着的心血管疾病，包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定相关的心律失常。

    注意：药物控制的心律失常是允许的。

15. 被诊断为免疫缺陷或在首次服用研究药物前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
16. 具有已知的其他恶性肿瘤病史，除非参与者接受了潜在的治愈性治疗，并且自治疗开始后 3 年内没有疾病复发的证据。 注意：3 年内无疾病证据的要求不适用于参与者参加研究的 NSCLC。 此时间要求也不适用于成功完成皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌症根治性切除的参与者。
17. 已知有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，只要他们放射学稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定且不需要类固醇治疗在第一剂研究干预前至少 14 天。
18. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要进行全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
19. 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
20. 有活动性感染，需要全身治疗。
21. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重过敏（≥3 级）。
22. 对白蛋白-紫杉醇和/或乐伐替尼中所含的任何赋形剂敏感。
23. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。

24. 患有活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）或丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染。

    注意：不需要乙型和丙型肝炎筛查测试，除非：

    • 已知 HBV 和 HCV 感染史
    • 根据当地卫生部门的规定
25. 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据，这些情况可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参与者参与。
26. 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
27. 在研究的预计持续时间内（从筛选访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天）怀孕或正在哺乳或预计怀孕或生育孩子。
28. 已进行同种异体组织/实体器官移植。