Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nab-paklitakselu-lenwatynibu-pembrolizumabu w leczeniu drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC

Kryteria przyjęcia

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni lub kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody (ICF) ukończyli 18 lat i mieli histologicznie potwierdzone rozpoznanie przerzutowego niepłaskonabłonkowego NSCLC (Podręcznik oceny stopnia zaawansowania AJCC, wersja 8).
2. Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn i kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji obowiązującymi osoby biorące udział w badaniach klinicznych.

3. Uczestnicy płci męskiej kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli w okresie interwencji i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki interwencji badawczej wyrażą zgodę na poniższe warunki:

   Należy zachować abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) oraz zgodzić się na zachowanie abstynencji LUB musi zgodzić się na stosowanie antykoncepcji, chyba że zostanie potwierdzona azoospermia (po wazektomii lub z przyczyn medycznych), ponieważ:

   A. Wyraź zgodę na używanie męskiej prezerwatywy oraz stosowanie przez partnera dodatkowej metody antykoncepcji podczas stosunku prąciowo-pochwowego z kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), która obecnie nie jest w ciąży. Uwaga: Mężczyźni mający partnerkę w ciąży lub karmiącą piersią muszą zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia prącia i pochwy lub używanie męskiej prezerwatywy podczas każdego epizodu penetracji prącia i pochwy.

   B. Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji przez osoby uczestniczące w badaniach klinicznych. Jeżeli wymagania dotyczące antykoncepcji podane na lokalnej etykiecie dowolnej interwencji objętej badaniem są bardziej rygorystyczne niż powyższe wymagania, należy przestrzegać wymogów na lokalnej etykiecie.

   C. Należy pamiętać, że 7 dni po zaprzestaniu podawania lenwatynibu, jeśli uczestnik przyjmuje wyłącznie pembrolizumab, nie są potrzebne żadne środki antykoncepcyjne dla mężczyzn. D. Powstrzymać się od oddawania nasienia przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenwatynibu.

4. Uczestnik może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   A. Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP).

   B. WOCBP, która zgadza się stosować metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), przy niskim uzależnieniu od użytkowników lub będzie powstrzymywała się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja przez długi czas) terminowe i trwałe), w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu lub 30 dni po ostatniej dawce lenwatynibu, badane leczenie i wyraża zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) innym osobom ani zamrażanie /przechowywać je na własny użytek w celu reprodukcji w tym okresie. Badacz powinien ocenić możliwość niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. niedawno rozpoczętego nieprzestrzegania zaleceń) w związku z pierwszą dawką badanej interwencji.

   C. WOCBP musi mieć ujemny, bardzo czuły test ciążowy (mocz lub surowica, zgodnie z wymogami lokalnych przepisów) w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.

   D. Jeśli wynik badania moczu nie może być negatywny (tzn. niejednoznaczny), wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeżeli wynik testu ciążowego w surowicy będzie dodatni.

   E. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii menstruacji i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia do badania kobiety ze wczesną niewykrytą ciążą.

5. Uczestnicy muszą mieć progresję w wyniku leczenia mAb anty-PD-1/L1 podawanych w skojarzeniu z chemioterapią dubletową platyny jako leczenie pierwszego rzutu. Uczestnicy, którzy otrzymali anty-PD-1/PD-L1 (w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią) jako leczenie początkowe we wczesnym stadium lub miejscowo zaawansowanym NSCLC, NIE powinni być włączani do tego badania. Progresję leczenia anty-PD-1/PD-L1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   A. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1

   B. Wykazał progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wstępne dowody na PD należy potwierdzić drugą oceną nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, w przypadku braku szybkiej progresji klinicznej. Kwalifikujący się uczestnicy powinni posiadać co najmniej 2 obrazy sprzed badania jako potwierdzony dowód PD (oceniony przez badacza) w wyniku leczenia mAb anty-PD-1/L1 przed interwencją w ramach badania.

   C. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1,

6. Uzyskać potwierdzenie, że terapia ukierunkowana na EGFR, ALK lub ROS1 nie jest wskazana jako terapia podstawowa. Do badania nie kwalifikują się pacjenci, u których nie powiodła się terapia ukierunkowana.
7. Uczestnik (lub, jeśli ma to zastosowanie, prawnie akceptowalny przedstawiciel) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
8. Mają mierzalną chorobę (co najmniej 1 mierzalną zmianę za pomocą CT lub MRI) w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję.
9. Posiadać status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
10. Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące i odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli.
11. Należy mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich, zdefiniowane jako BP ≤150/90 mmHg i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, który uzyskał pozytywny wynik testu ciążowego w moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Czy otrzymywał wcześniej leczenie na dowolnym etapie choroby dowolnymi inhibitorami VEGF-TKI (tj. Bewacyzumab, Lenwatynib, Anlotynib, Apatynib itp.) w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem anty-PD-1/L1.
3. Pacjent otrzymywał wcześniej paklitaksel, docetaksel lub albuminę-paklitaksel w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami na dowolnym etapie choroby.
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji badawczej lub otrzymał radioterapię płuc >30 Gy w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagać stosowania kortykosteroidów i nie mieć popromiennego zapalenia płuc. Dozwolona jest 1-tygodniowa przerwa w leczeniu paliatywnej radioterapii (≤2 tygodnie radioterapii) w leczeniu chorób innych niż OUN.

5. Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki interwencji objętych badaniem.

   Uwaga: Prawidłowe gojenie się ran po poważnym zabiegu chirurgicznym należy ocenić klinicznie, niezależnie od czasu, jaki upłynął, aby kwalifikować się do leczenia.

6. Aktywna krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

7. Posiada radiograficzne dowody na poważną inwazję/infiltrację naczyń krwionośnych. W klatce piersiowej główne naczynia krwionośne obejmują główną tętnicę płucną, lewą i prawą tętnicę płucną, 4 główne żyły płucne, żyłę główną górną lub dolną oraz aortę.

   Uwaga: Należy wziąć pod uwagę stopień bliskości głównych naczyń krwionośnych ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.

8. Ma istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub inną niż żołądkowo-jelitowa ≥3. stopnia.
9. Ma białko w moczu ≥1 g/24 godziny. Uwaga: Uczestnicy, u których białkomocz wynosi ≥2+ (≥100 mg/dl) w badaniu paskowym lub analizie moczu, zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu.
10. Ma LVEF poniżej prawidłowego zakresu obowiązującego w placówce (lub lokalnym laboratorium), jak określono za pomocą echokardiogramu (ECHO). OR ma wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms zgodnie z EKG.
11. Zaburzenia wchłaniania ze strony przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu
12. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dopuszczalne jest podawanie martwych szczepionek.
13. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub stosował badany wyrób w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

14. Czy w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku wystąpiła klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną.

    Uwaga: Dozwolona jest medycznie kontrolowana arytmia.

15. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
16. Ma znaną historię dodatkowego nowotworu złośliwego, chyba że uczestnik przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez dowodów nawrotu choroby przez 3 lata od rozpoczęcia tej terapii. Uwaga: Wymóg braku dowodów na chorobę przez 3 lata nie dotyczy NSCLC, którego uczestnik jest włączony do badania. Ten wymóg czasowy nie dotyczy również uczestniczek, które przeszły pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.
17. Znane są aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
18. Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną kortykosteroidową terapią zastępczą w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
19. u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
20. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
21. Występuje ciężka nadwrażliwość (≥stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
22. Wykazuje wrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w albuminie-paklitakselu i/lub lenwatynibie.
23. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

24. Ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (określanego jako dodatni wynik testu HBsAg i/lub wykrywalny DNA HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (określanego jako przeciwciało anty-HCV Ab i wykrywalny RNA HCV).

    Uwaga: Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV i HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia
25. Czy w przeszłości lub obecnie istnieją dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.
26. Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
27. Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
28. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.