Effekt og sikkerhet av Nab-paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab som andrelinjebehandling hos avanserte NSCLC-pasienter

Inklusjonskriterier

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for signering av informert samtykke (ICF) med histologisk bekreftet diagnose av metastatisk ikke-squamous NSCLC (AJCC Staging Manual, versjon 8) vil bli registrert i denne studien.
2. Prevensjonsbruk av menn og kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

3. Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta i studien hvis de godtar følgende under intervensjonsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studieintervensjonen:

   Være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER må godta å bruke prevensjon med mindre det er bekreftet å være azoospermi (vasektomisert eller sekundært til medisinsk årsak) som:

   A. Godta å bruke et mannlig kondom pluss partnerbruk av en ekstra prevensjonsmetode når du har penis-vaginalt samleie med en kvinne i fertil alder (WOCBP) som for øyeblikket ikke er gravid. Merk: Menn med en gravid eller ammende partner må godta å holde seg avholdende fra penis-vaginalt samleie eller bruke en mannlig kondom under hver episode med penis-vaginal penetrasjon.

   B. Prevensjonsbruk av menn bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Hvis prevensjonskravene i den lokale etiketten for noen av studieintervensjonene er strengere enn kravene ovenfor, skal de lokale etikettkravene følges.

   C. Vær oppmerksom på at 7 dager etter at lenvatinib er stoppet, hvis deltakeren kun bruker pembrolizumab, er det ikke nødvendig med mannlige prevensjonstiltak. D. Avstå fra å donere sæd i minst 120 dager etter siste dose Lenvatinib.

4. Kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   A. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP).

   B. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsmetoden som er svært effektiv (med en feilrate på <1 % per år), med lav brukeravhengighet, eller være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en lang termin og vedvarende basis), i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av pembrolizumab eller 30 dager etter siste dose av lenvatinib, studiebehandling, og godtar å ikke donere egg (egg, oocytter) til andre eller fryse /oppbevare disse til eget bruk for reproduksjonsformål i denne perioden. Utforskeren bør vurdere potensialet for mislykket prevensjonsmetode (dvs. manglende overholdelse, nylig igangsatt) i forhold til den første dosen av studieintervensjon.

   C. En WOCBP må ha negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum som kreves av lokale forskrifter) innen 24 timer før første dose av studieintervensjon.

   D. Hvis en urinprøve ikke kan bekreftes som negativ (dvs. et tvetydig resultat), er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt.

   E. Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av sykehistorie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

5. Deltakerne må ha kommet videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrert i kombinasjon med platinadublettkjemoterapi samtidig som førstelinjebehandling. Deltakere som har mottatt Anti-PD-1/PD-L1 (enten som monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi) som initial behandling på tidlig stadium eller lokalt avansert NSCLC bør IKKE delta i denne studien. Anti-PD-1/PD-L1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

   A. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb

   B. Har vist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon. Kvalifiserte deltakere bør ha minst 2 bilder før studien som bekreftet bevis på PD (vurdert av etterforsker) på behandling av anti-PD-1/L1 mAb før studieintervensjonen.

   C. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/L1 mAb,

6. Ha bekreftelse på at EGFR-, ALK- eller ROS1-rettet behandling ikke er indisert som primærbehandling. Forsøkspersoner som har mislyktes i rettet terapi er ikke kvalifisert for studien.
7. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
8. Har målbar sykdom (minst 1 målbar lesjon ved CT eller MR) basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
9. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
10. Ha en forventet levetid på minst 3 måneder og tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell.
11. Ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP≤150/90mmHg og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før behandlingsstart.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
2. Har mottatt tidligere behandling på et hvilket som helst stadium av sykdommen med noen anti-VEGF-TKI-er (dvs. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib, etc.) som monoterapi eller i kombinasjon med en anti-PD-1/L1-hemmer.
3. Har tidligere fått paklitaksel, docetaksel eller albumin-paklitaksel som monoterapi eller i kombinasjon med andre terapier på et hvilket som helst stadium av sykdommen.
4. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon eller har mottatt lungestrålebehandling >30 Gy innen 6 måneder før første dose studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.

5. Har hatt en større operasjon innen 3 uker før første dose med studieintervensjoner.

   Merk: Tilstrekkelig sårheling etter større operasjoner må vurderes klinisk, uavhengig av medgått tid for kvalifisering.

6. Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

7. Har radiografisk bevis på større blodåreinvasjon/infiltrasjon. I brystet inkluderer store blodårer hovedlungearterien, venstre og høyre lungearterie, de 4 store lungevenene, vena cava superior eller inferior og aorta.

   Merk: Graden av nærhet til store blodårer bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.

8. Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
9. Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Merk: Deltakere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikkprøve eller urinanalyse vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.
10. Har en LVEF under det institusjonelle (eller lokale laboratoriet) normalområdet, bestemt ved ekkokardiogram (ECHO). ELLER har forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms i henhold til EKG.
11. Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib
12. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
13. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studieintervensjon.

14. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet.

    Merk: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.

15. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
16. Har en kjent historie med en ytterligere malignitet, bortsett fra hvis deltakeren har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten tegn på tilbakefall av sykdommen i 3 år siden oppstart av den behandlingen. Merk: Kravet om ingen tegn på sykdom i 3 år gjelder ikke for NSCLC som en deltaker er registrert for i studien. Dette tidskravet gjelder heller ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft eller andre in situ kreftformer.
17. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
18. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
19. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
20. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
21. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
22. Har en følsomhet overfor noen av hjelpestoffene i albumin-paklitaksel og/eller lenvatinib.
23. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

24. Har aktiv hepatitt B (definert som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) eller hepatitt C virus (definert som anti-HCV Ab positiv og påvisbar HCV RNA) infeksjon.

    Merk: Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- og HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter
25. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
26. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
27. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
28. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.