Werkzaamheid en veiligheid van Nab-paclitaxel-Lenvatinib-Pembrolizumab als tweedelijnsbehandeling bij gevorderde NSCLC-patiënten

Inclusiecriteria

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming (ICF) met een histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd niet-plaveiselcel-NSCLC (AJCC Staging Manual, versie 8) zullen aan dit onderzoek deelnemen.
2. Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen en vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

3. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als zij tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie akkoord gaan met het volgende:

   Zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (onthouden op een langdurige en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven OF moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij wordt bevestigd dat er sprake is van azoöspermie (vasectomie of secundair aan een medische oorzaak) omdat:

   A. Ga akkoord met het gebruik van een mannelijk condoom en het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode door de partner bij penis-vaginale geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die momenteel niet zwanger is. Let op: Mannen met een zwangere partner of een partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penis-vaginale penetratie.

   B. Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Als de anticonceptievereisten op het lokale etiket voor een van de onderzoeksinterventies strenger zijn dan de bovenstaande vereisten, moeten de lokale etiketvereisten worden gevolgd.

   C. Houd er rekening mee dat 7 dagen nadat lenvatinib is gestopt, als de deelnemer alleen pembrolizumab gebruikt, er geen mannelijke anticonceptiemaatregelen nodig zijn. D. Onthoud u van het doneren van sperma gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis Lenvatinib.

4. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger zijn of geen borstvoeding geven en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   A. Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP).

   B. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptiemethode te volgen die zeer effectief is (met een mislukkingspercentage van <1% per jaar), met een lage afhankelijkheid van de gebruiker, of die zich onthoudt van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding gedurende een lange periode) langdurige en aanhoudende basis), tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab of 30 dagen na de laatste dosis lenvatinib, onderzoeksbehandeling, en stemt ermee in om geen eieren (eicellen, eicellen) aan anderen te doneren of te bevriezen /bewaar deze voor eigen gebruik ten behoeve van reproductie gedurende deze periode. De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. niet-naleving, onlangs gestart) beoordelen in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie.

   C. Een WOCBP moet binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest ondergaan (urine of serum zoals vereist door lokale regelgeving).

   D. Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (d.w.z. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de serumzwangerschap positief is.

   E. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische voorgeschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege, onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.

5. Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt in de behandeling met een anti-PD-1/L1 mAb, gelijktijdig toegediend in combinatie met platina-doublet-chemotherapie als eerstelijnsbehandeling. Deelnemers die Anti-PD-1/PD-L1 hebben gekregen (hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met chemotherapie) als initiële behandeling bij een vroeg stadium of lokaal gevorderd NSCLC mogen NIET aan dit onderzoek deelnemen. De progressie van de anti-PD-1/PD-L1-behandeling wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

   A. Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1 mAb ontvangen

   B. Heeft ziekteprogressie aangetoond na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het initiële bewijs van Parkinson moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij gebrek aan snelle klinische progressie. Deelnemers die in aanmerking komen, moeten vóór de onderzoeksinterventie over ten minste 2 pre-onderzoeksbeelden beschikken als bevestigd bewijs van PD (beoordeeld door de onderzoeker) bij de behandeling van anti-PD-1/L1 mAb.

   C. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb,

6. Bevestiging hebben dat EGFR-, ALK- of ROS1-gerichte therapie niet geïndiceerd is als primaire therapie. Proefpersonen bij wie de gerichte therapie niet is geslaagd, komen niet in aanmerking voor het onderzoek.
7. De deelnemer (of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de proef.
8. Meetbare ziekte hebben (minstens 1 meetbare laesie via CT of MRI) op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond.
9. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1 hebben. Evaluatie van de ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie worden uitgevoerd.
10. Een levensverwachting hebben van minimaal 3 maanden en een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel.
11. Zorg voor een adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk≤150/90 mmHg, en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór aanvang van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Heeft in welk stadium van de ziekte dan ook eerder therapie gekregen met anti-VEGF-TKI’s (d.w.z. Bevacizumab, Lenvatinib, Anlotinib, Apatinib, etc.) als monotherapie of in combinatie met een anti-PD-1/L1-remmer.
3. Heeft eerder Paclitaxel, Docetaxel of Albumine-paclitaxel gekregen als monotherapie of in combinatie met andere therapieën in welk stadium van de ziekte dan ook.
4. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie of heeft binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie longbestralingstherapie >30 Gy ontvangen. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij niet-CZS-aandoeningen.

5. Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventies een grote operatie ondergaan.

   Opmerking: Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de verstreken tijd om in aanmerking te komen.

6. Actieve bloedspuwing (helder rood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

7. Heeft radiografisch bewijs van grote invasie/infiltratie van bloedvaten. In de borstkas omvatten de belangrijkste bloedvaten de belangrijkste longslagader, de linker en rechter longslagaders, de vier belangrijkste longaders, de superieure of inferieure vena cava en de aorta.

   Opmerking: Er moet rekening worden gehouden met de mate van nabijheid tot de belangrijkste bloedvaten vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib.

8. Heeft een reeds bestaande ≥graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.
9. Heeft urine-eiwit ≥1 g/24 uur. Opmerking: Deelnemers met proteïnurie ≥2+ (≥100 mg/dl) die een urinepeilstoktest of urineonderzoek ondergaan, zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.
10. Heeft een LVEF onder het normale bereik van het institutionele (of lokale laboratorium), zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO). OF heeft een verlenging van het QTcF-interval tot >480 ms volgens ECG.
11. Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib zou kunnen beïnvloeden
12. Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
13. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.

14. Heeft binnen 12 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, instabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.

    Let op: Medisch gecontroleerde aritmie zou toegestaan ​​zijn.

15. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van een bijkomende maligniteit, behalve als de deelnemer een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder aanwijzingen voor een recidief van de ziekte gedurende drie jaar sinds de start van die therapie. Let op: De eis dat er gedurende drie jaar geen bewijs van ziekte is, is niet van toepassing op het NSCLC waarvoor een deelnemer aan het onderzoek is ingeschreven. Deze tijdseis geldt ook niet voor deelnemers die een succesvolle definitieve resectie van basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers hebben ondergaan.
17. Heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de screening van het onderzoek), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
18. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
19. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
20. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
21. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad 3) voor pembrolizumab en/of één van de hulpstoffen.
22. Heeft een gevoeligheid voor één van de hulpstoffen in Albumine-paclitaxel en/of Lenvatinib.
23. Heeft een bekende geschiedenis van infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).

24. Heeft een actieve infectie met het Hepatitis B-virus (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) of het Hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA).

    Let op: Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende geschiedenis van HBV- en HCV-infectie
    • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit
25. Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
26. Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
27. Zwanger bent of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
28. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.